139 статья тк рф: ТК РФ Статья 139. Исчисление средней заработной платы / КонсультантПлюс — АНО "Евразийский Институт Исследований и Поддержки Молодёжных Инициатив"

Содержание

ТК РФ Статья 139. Исчисление средней заработной платы / КонсультантПлюс

Для всех случаев определения размера средней заработной платы (среднего заработка), предусмотренных настоящим Кодексом, устанавливается единый порядок ее исчисления.(в ред. Федерального закона от 30.06.2006 N 90-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

Для расчета средней заработной платы учитываются все предусмотренные системой оплаты труда виды выплат, применяемые у соответствующего работодателя независимо от источников этих выплат.

(в ред. Федерального закона от 30.06.2006 N 90-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

При любом режиме работы расчет средней заработной платы работника производится исходя из фактически начисленной ему заработной платы и фактически отработанного им времени за 12 календарных месяцев, предшествующих периоду, в течение которого за работником сохраняется средняя заработная плата. При этом календарным месяцем считается период с 1-го по 30-е (31-е) число соответствующего месяца включительно (в феврале — по 28-е (29-е) число включительно).

(в ред. Федерального закона от 30.06.2006 N 90-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

Средний дневной заработок для оплаты отпусков и выплаты компенсации за неиспользованные отпуска исчисляется за последние 12 календарных месяцев путем деления суммы начисленной заработной платы на 12 и на 29,3 (среднемесячное число календарных дней).

(в ред. Федеральных законов от 30.06.2006 N 90-ФЗ, от 02.04.2014 N 55-ФЗ)

(см. текст в предыдущей

редакции)

Средний дневной заработок для оплаты отпусков, предоставляемых в рабочих днях, в случаях, предусмотренных настоящим Кодексом, а также для выплаты компенсации за неиспользованные отпуска определяется путем деления суммы начисленной заработной платы на количество рабочих дней по календарю шестидневной рабочей недели.

В коллективном договоре, локальном нормативном акте могут быть предусмотрены и иные периоды для расчета средней заработной платы, если это не ухудшает положение работников.

(в ред. Федерального закона от 30.06.2006 N 90-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

Особенности порядка исчисления средней заработной платы, установленного настоящей статьей, определяются Правительством Российской Федерации с учетом мнения Российской трехсторонней комиссии по регулированию социально-трудовых отношений.

Открыть полный текст документа

Ст 139 ТК РФ с комментариями и изменениями на 2020-2021 год

1. Средний заработок работника сохраняется за ним в случае предоставления ежегодного отпуска, освобождения от выполнения трудовых обязанностей в случае выполнения государственных или общественных обязанностей и в других случаях, предусмотренных трудовым законодательством (ст. ст. 74, 155, 157, 167, 182, 185 — 187, 220, 254, 258, 262, 318 ТК). Кроме того, на основе среднего заработка определяются выходное пособие (ст. 178 ТК), компенсации (ст. ст. 181, 279 ТК), выплаты в возмещение ущерба, причиненного в результате незаконного лишения работника возможности трудиться (ст. ст. 234, 394, 396 ТК).

2. Применяя ст 139 ТК РФ слудует учитывать, что при расчете среднего заработка учитываются все выплаты, предусмотренные системой оплаты труда в организации, независимо от источника этих выплат (фонд оплаты труда или прибыль).

Примерный перечень выплат, учитываемых при исчислении средней заработной платы, определен п. 2 Положения об особенностях порядка исчисления средней заработной платы, утв. Постановлением Правительства РФ от 24 декабря 2007 г. N 922 (СЗ РФ. 2007. N 53. Ст. 6618).

В него включены:

а) заработная плата, начисленная работнику по тарифным ставкам, окладам (должностным окладам) за отработанное время;
б) заработная плата, начисленная работнику за выполненную работу по сдельным расценкам;
в) заработная плата, начисленная работнику за выполненную работу в процентах от выручки от реализации продукции (выполнения работ, оказания услуг), или комиссионное вознаграждение;
г) заработная плата, выданная в неденежной форме;
д) денежное вознаграждение (денежное содержание), начисленное за отработанное время лицам, замещающим государственные должности Российской Федерации, государственные должности субъектов РФ, депутатам, членам выборных органов местного самоуправления, выборным должностным лицам местного самоуправления, членам избирательных комиссий, действующих на постоянной основе;

е) денежное содержание, начисленное муниципальным служащим за отработанное время;
ж) начисленные в редакциях средств массовой информации и организациях искусства гонорар работников, состоящих в списочном составе этих редакций и организаций, и (или) оплата их труда, осуществляемая по ставкам (расценкам) авторского (постановочного) вознаграждения;
з) заработная плата, начисленная преподавателям учреждений начального и среднего профессионального образования за часы преподавательской работы сверх установленной и (или) уменьшенной годовой учебной нагрузки за текущий учебный год, независимо от времени начисления;

и) заработная плата, окончательно рассчитанная по завершении предшествующего событию календарного года, обусловленная системой оплаты труда, независимо от времени начисления;
к) надбавки и доплаты к тарифным ставкам, окладам (должностным окладам) за профессиональное мастерство, классность, выслугу лет (стаж работы), ученую степень, ученое звание, знание иностранного языка, работу со сведениями, составляющими государственную тайну, совмещение профессий (должностей), расширение зон обслуживания, увеличение объема выполняемых работ, руководство бригадой и другие;

л) выплаты, связанные с условиями труда, в т.ч. выплаты, обусловленные районным регулированием оплаты труда (в виде коэффициентов и процентных надбавок к заработной плате), повышенная оплата труда на тяжелых работах, работах с вредными и (или) опасными и иными особыми условиями труда, за работу в ночное время, оплата работы в выходные и нерабочие праздничные дни, оплата сверхурочной работы;
м) вознаграждение за выполнение функций классного руководителя педагогическим работникам государственных и муниципальных образовательных учреждений;
н) премии и вознаграждения, предусмотренные системой оплаты труда;
о) другие виды выплат по заработной плате, применяемые у соответствующего работодателя (п. 2 Положения).

3. Для всех случаев определения средней заработной платы используется единый порядок ее исчисления, который предполагает учет фактически начисленной заработной платы за 12 календарных месяцев, предшествующих моменту выплаты (сохранения) среднего заработка.

В п. 62 Постановления Пленума ВС РФ от 17 марта 2004 г. N 2 подчеркнуто, что в таком же порядке следует определять средний заработок при взыскании денежных сумм за время вынужденного прогула, вызванного задержкой выдачи уволенному работнику трудовой книжки (ст. 234 ТК), при вынужденном прогуле в связи с неправильной формулировкой причины увольнения (ч. 8 ст. 394 ТК), при задержке исполнения решения суда о восстановлении на работе (ст. 396 ТК).

Календарным месяцем считается период с 1-го по 30-е (31-е) число соответствующего месяца включительно, для февраля этот период составляет с 1-го по 28-е (29-е) число.

Из расчетного периода исключается время, а также начисленные за это время суммы, если:

а) за работником сохранялся средний заработок в соответствии с законодательством РФ, за исключением перерывов для кормления ребенка, предусмотренных трудовым законодательством РФ;
б) работник получал пособие по временной нетрудоспособности или пособие по беременности и родам;
в) работник не работал в связи с простоем по вине работодателя или по причинам, не зависящим от работодателя и работника;

г) работник не участвовал в забастовке, но в связи с этой забастовкой не имел возможности выполнять свою работу;
д) работнику предоставлялись дополнительные оплачиваемые выходные дни для ухода за детьми-инвалидами и инвалидами с детства;
е) работник в других случаях освобождался от работы с полным или частичным сохранением заработной платы или без оплаты в соответствии с законодательством РФ (п. 5 Положения).

4. В коллективном договоре 12-месячный период может быть заменен на иной — более продолжительный или, напротив, продолжительностью менее 12 месяцев, однако это не должно сокращать размер среднемесячного заработка.

5. Средний заработок для оплаты отпуска, предоставляемого в календарных днях, исчисляется по специальным правилам, которые предполагают определение среднего дневного заработка. Для этого заработная плата за 12 календарных месяцев, предшествующих началу отпуска, делится на 12 (количество месяцев) и 29,4 (среднемесячное количество дней). Затем средний дневной заработок умножается на количество дней отпуска.

6. Средний заработок для оплаты отпусков, предоставляемых в рабочих днях, также исчисляется на основе среднедневного заработка, но это заработок за рабочий день. Исчисляется он путем деления заработной платы за 12 календарных месяцев на количество рабочих дней по календарю 6-дневной рабочей недели. Такое правило предусмотрено в связи с тем, что продолжительность отпуска в рабочих днях определяется по календарю 6-дневной рабочей недели (см. также коммент. к ст. ст. 115, 120).

7. Особенности порядка исчисления среднего заработка определены Положением об особенностях порядка исчисления средней заработной платы. Оно конкретизирует положения ст 139 ТК РФ, а также определяет специальные правила исчисления заработка для отдельных категорий работников (работающих в условиях суммированного учета рабочего времени, с неполным рабочим временем и др.).

8. Иной порядок исчисления среднего заработка применяется для определения размера пособия по безработице, страховых выплат по обязательному социальному страхованию от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний (ст. ст. 183, 184 ТК).

9. При взыскании среднего заработка в пользу работника, восстановленного на прежней работе, или в случае признания его увольнения незаконным выплаченное ему выходное пособие подлежит зачету. Однако при определении размера оплаты времени вынужденного прогула средний заработок, взыскиваемый в пользу работника за это время, не подлежит уменьшению на суммы заработной платы, полученной у другого работодателя, независимо от того, работал у него работник на день увольнения или нет, пособия по временной нетрудоспособности, выплаченные истцу в пределах срока оплачиваемого прогула, а также пособия по безработице, которое он получал в период вынужденного прогула, поскольку указанные выплаты действующим законодательством не отнесены к числу выплат, подлежащих зачету при определении размера оплаты времени вынужденного прогула (ч. 4 п. 62 Постановления Пленума ВС РФ от 17 марта 2004 г. N 2).

Ст. 139 ТК РФ с Комментариями 2020-2021 года (новая редакция с последними изменениями)

Для всех случаев определения размера средней заработной платы (среднего заработка), предусмотренных настоящим Кодексом, устанавливается единый порядок ее исчисления.

Комментарий к Ст. 139 ТК РФ

1. Единый порядок исчисления средней заработной платы применяется для всех случаев определения ее размера, которые установлены ТК РФ. с учетом всех без исключения выплат, применяемых у соответствующего работодателя, независимо от источников выплат.

2. По общему правилу расчет средней заработной платы работника производится за 12 календарных месяцев, предшествующие моменту выплаты, либо за иные периоды, установленные локальным нормативным актом, коллективным договором, если это не ухудшает положение работников.

3. При исчислении среднего заработка для оплаты отпусков (выплаты компенсации за неиспользованные отпуска) исходят из режима работы на условиях шестидневной рабочей недели (см. комментарий к ст. 100 ТК РФ).

4. Примерный перечень выплат, учитываемых при исчислении средней заработной платы, определен п. 2 Положения об особенностях порядка исчисления средней заработной платы, утвержденного Постановлением Правительства РФ от 24 декабря 2007 г. (СЗ РФ. 2007. N 53. Ст. 6618).

Бесплатная юридическая консультация по телефонам:

Второй комментарий к Статье 139 Трудового кодекса

1. С 1 февраля 2002 г. начал действовать единый порядок исчисления размера средней заработной платы.

К числу случаев, предусмотренных Кодексом, когда возникает необходимость определения размера средней заработной платы, относятся следующие: при направлении работника в служебные командировки; при переезде на работу в другую местность; при исполнении государственных или общественных обязанностей; при совмещении работы с обучением; при вынужденном прекращении работы не по вине работника; при предоставлении ежегодного оплачиваемого отпуска; в некоторых случаях прекращения трудового договора; в связи с задержкой по вине работодателя выдачи трудовой книжки при увольнении работника; во всех других случаях освобождения работника от работы с сохранением за ним среднего заработка, предусмотренных Кодексом (см. комментарий к ст. 165).

2. При решении вопроса о том, должна ли учитываться при расчете среднего заработка та или иная выплата, необходимо в каждом конкретном случае определять, относится ли данная выплата к числу предусмотренных системой оплаты или стимулирования труда, применяемой в данной организации, или нет. Статья дополнена указанием на то, что учитываются все выплаты, предусмотренные не только системой оплаты труда, но и системами стимулирования труда. При этом не имеет никакого значения источник данной выплаты.

3. В соответствии с изменением, внесенным в данную статью, теперь учитывается фактически начисленная заработная плата за 12 календарных (а не фактических) месяцев, предшествующих периоду, в течение которого за работником сохраняется средняя заработная плата. При этом календарным месяцем считается период с 1-го по 30-е (31-е) число соответствующего месяца включительно (в феврале — по 28-е (29-е) число включительно).

4. Особые правила определения среднего заработка предусмотрены для оплаты отпусков и выплаты компенсации за неиспользованные отпуска. Расчетный период в этом случае также составляет 12 календарных месяцев, предшествующих тому месяцу, в котором предоставляется отпуск. Средний дневной заработок определяется путем деления начисленной суммы заработной платы на 12 и на 29,4 (среднемесячное число календарных дней). Определение среднедневного заработка в указанном выше порядке производится в случаях, когда отпуск предоставляется в календарных днях. Иначе определяется средний дневной заработок для оплаты отпусков, предоставляемых в рабочих днях, и для выплаты компенсации за такие отпуска, когда они не использованы. Предоставление оплачиваемых отпусков в рабочих днях предусмотрено для работников, заключивших трудовой договор на срок до двух месяцев. Вместо отпуска им может быть при увольнении выплачена компенсация из расчета два рабочих дня за месяц работы (см. комментарий к ст. 291).

5. Иные периоды для расчета средней заработной платы могут предусматриваться в коллективном договоре, локальном нормативном акте, если это не ухудшает положение работников. Продолжительность таких периодов, очевидно, может быть как меньшей, так и большей по сравнению с указанной в Кодексе, но сам механизм расчета среднего заработка не может быть изменен. Доказательством того, что предусмотренные в коллективном договоре или локальном нормативном акте иные по сравнению с Кодексом периоды не ухудшают положения работника, является размер среднего дневного заработка, который в этих случаях не может быть ниже исчисленного за те периоды, которые указаны в законе.

6. Судебной коллегией Верховного Суда РФ признан недействующим с 1 февраля 2002 г. абз. 1 п. 7.2 Основных положений о вахтовом методе организации работ, утвержденных Постановлением Госкомтруда СССР, Секретариата ВЦСПС, Минздрава СССР от 31 декабря 1987 г., в части исчисления среднего заработка для оплаты ежегодного отпуска с учетом дней отгулов, предоставляемых в учетном периоде. Это противоречит ст. 139 ТК РФ, устанавливающей, что при любом режиме работы расчет средней заработной платы производится исходя из фактически начисленной заработной платы и фактически проработанного времени. Оплата дней отдыха (отгулов) при этом не учитывается. Противоречит ст. 139 ТК РФ и абз. 1 п. 7.3 Основных положений, предусматривающий исчисление часового заработка из фактического заработка за часы, проработанные в последних двух месяцах, в то время как в соответствии с ТК РФ расчетный период равен 12 месяцам (БВС РФ. 2004. N 2. С. 11).

7. Постановлением Правительства РФ от 11 апреля 2003 г. N 213 утверждено Положение об особенностях исчисления средней заработной платы (СЗ РФ. 2003. N 16. Ст. 1529). В Положении, в частности, предусматриваются: виды выплат, учитываемые при расчете среднего заработка; перечень случаев, когда работник фактически не работал, исключаемых из расчетного периода; порядок определения среднего заработка при отсутствии у работника фактически начисленной заработной платы в расчетный период, до его наступления либо даже до наступления случая, с которым связано сохранение заработной платы; особенности определения среднего заработка при неполном рабочем времени, при суммированном учете рабочего времени; правила включения в заработок премий и вознаграждений; порядок повышения среднего заработка при повышении тарифных ставок (окладов), надбавок.

8. В Постановлении Пленума Верховного Суда РФ от 17 марта 2004 г. N 2 указывается, что средний заработок для оплаты времени вынужденного прогула определяется исходя из фактически начисленной работнику заработной платы и фактически отработанного им времени за 12 месяцев, предшествующих вынужденному прогулу, кроме случаев, когда коллективным договором предусмотрен иной период для расчета средней заработной платы и при условии, что это не ухудшает положение работника (ч. 3 и 6 ст. 139 ТК РФ, абз. 1 п. 3, п. 5 Положения об особенностях порядка исчисления средней заработной платы, утвержденного Постановлением Правительства РФ от 11 апреля 2003 г. N 213).

Поскольку ст. 139 установлен единый порядок исчисления средней заработной платы для всех случаев определения ее размера, в таком же порядке следует определять средний заработок при взыскании денежных сумм за время вынужденного прогула, вызванного задержкой выдачи уволенному работнику трудовой книжки (ст. 234 ТК РФ), при вынужденном прогуле в связи с неправильной формулировкой причины увольнения (ч. 6 ст. 394), при задержке исполнения решения суда о восстановлении на работе (ст. 396 ТК РФ).

В силу ч. 7 ст. 139 ТК РФ исчисление подлежащего взысканию среднего заработка производится с учетом Положения об особенностях порядка исчисления средней заработной платы, утвержденного Постановлением Правительства РФ от 11 апреля 2003 г. N 213.

При взыскании среднего заработка в пользу работника, восстановленного на прежней работе, или в случае признания его увольнения незаконным выплаченное ему выходное пособие подлежит зачету. Однако при определении размера оплаты времени вынужденного прогула средний заработок, взыскиваемый в пользу работника за это время, не подлежит уменьшению на суммы заработной платы, полученной у другого работодателя, независимо от того, работал у него работник на день увольнения или нет, пособия по временной нетрудоспособности, выплаченного истцу в пределах срока оплачиваемого прогула, а также пособия по безработице, которое он получал в период вынужденного прогула, поскольку указанные выплаты действующим законодательством не отнесены к числу выплат, подлежащих зачету при определении размера оплаты времени вынужденного прогула (п. 62).

ТК РФ Статья 139. Исчисление средней заработной платы

ТК РФ Раздел I
ТК РФ Раздел II
ТК РФ Раздел III
ТК РФ Раздел IV
ТК РФ Раздел V
ТК РФ Раздел VI
ТК РФ Раздел VII
ТК РФ Раздел VIII
ТК РФ Раздел IX
ТК РФ Раздел X
ТК РФ Раздел XI
ТК РФ Раздел XII
ТК РФ Раздел XIII
ТК РФ Раздел XIV

Для всех случаев определения размера средней заработной платы, предусмотренных настоящим Кодексом, устанавливается единый порядок ее исчисления.
Для расчета средней заработной платы учитываются все предусмотренные системой оплаты труда виды выплат, применяемые в соответствующей организации независимо от источников этих выплат.
При любом режиме работы расчет средней заработной платы работника производится исходя из фактически начисленной ему заработной платы и фактически отработанного им времени за 12 месяцев, предшествующих моменту выплаты.
Средний дневной заработок для оплаты отпусков и выплаты компенсации за неиспользованные отпуска исчисляется за последние три календарных месяца путем деления суммы начисленной заработной платы на 3 и на 29,6 (среднемесячное число календарных дней).
Средний дневной заработок для оплаты отпусков, предоставляемых в рабочих днях, в случаях, предусмотренных настоящим Кодексом, а также для выплаты компенсации за неиспользованные отпуска определяется путем деления суммы начисленной заработной платы на количество рабочих дней по календарю шестидневной рабочей недели.
В коллективном договоре могут быть предусмотрены и иные периоды для расчета средней заработной платы, если это не ухудшает положение работников.
Особенности порядка исчисления средней заработной платы, установленного настоящей статьей, определяются Правительством Российской Федерации с учетом мнения Российской трехсторонней комиссии по регулированию социально-трудовых отношений.

Бесплатная система онлайн-бронирования (записи) для любого бизнеса

ТК РФ Статья 139. Исчисление средней заработной платы

Для всех случаев определения размера средней заработной платы (среднего заработка), предусмотренных настоящим Кодексом, устанавливается единый порядок ее исчисления.
(в ред. Федерального закона от 30.06.2006 N 90-ФЗ)

По материалам: consultant.ru

09.02.2018 00:25

Ст. 139 ТК РФ с комментариями. Исчисление средней заработной платы :: SYL.ru

Ст. 139 ТК РФ и Положением об исчислении средней заработной платы устанавливается порядок определения размера з/п сотрудника. При вычислениях используются все предусмотренные финансовой политикой компании виды поступлений, вне зависимости от их источников. Рассмотрим далее ст. 139 ТК РФ с комментариями.

Общие правила

Средний заработок лица определяется в соответствии с фактически начисленной ему з/п за календарный год. Учитываются те 12 мес., которые предшествуют периоду, в который за гражданином сохраняется доход. Календарный месяц – промежуток от 1-го до 30-е (31-е) число включительно. Для февраля конечной датой является 28/29 число. При вычислении сумм используется формула расчета средней заработной платы. Для определения размера выплаты за последний год величина начисленной з/п разделяется на 12 и на 29.4. Последнее число соответствует среднемесячному количеству календарных дней. Размер з/п для отпусков, которые предоставляются в рабочих периодах, в предусмотренных законодательством случаях, а также для предоставления компенсации за неиспользованный отдых определяется иным способом. Для этого осуществляется деление начисленной з/п на число дней по графику шестидневной недели. Коллективный договор, локальный акт могут предусматривать и иные периоды, используемые при вычислении. Однако введенные правила не должны ухудшать положение сотрудников. Порядок, в соответствии с которым определяется средний заработок, утвержден Правительством с учетом мнения трехсторонней комиссии, регулирующей социально-трудовые взаимоотношения.

Пояснения

В настоящее время действуют новые правила определения з/п сотрудника для оплаты отпусков и предоставления компенсаций. Их содержит статья 139. Исчисление средней заработной платы осуществляется исходя из календарного года, а не 3-х мес., как было ранее. Данное новшество не было направлено на увеличение объема обязанностей бухгалтеров. В современных условиях возникла необходимость унифицировать процесс вычисления. Командировочные, отпускные, больничные, суммы, положенные сотруднику при сокращении, определяются за год. Трехмесячный период возник в 90-х гг. Тогда был высок уровень инфляции, соответственно бухгалтеры были вынуждены очень часто пересчитывать зарплату работникам. Для уменьшения количества операций было принято решение учитывать только последние 3 мес. При этом в этот период была включена и квартальная премия, чтобы сумма не сгорела на фоне инфляции. Сегодня ситуация уже другая. Законодатели просто решили вернуться к действовавшему ранее порядку. В связи с тем, что введена новая система праздничных дней, был утвержден новый коэффициент – 29.4 (вместо 29.6, использовавшегося раньше). Таким образом, сумма разделяется на меньшее число. Внесенные поправки в законодательство также предполагают исключить из употребления термин «календарный месяц».

Ключевые параметры

в ТК РФ ст. 139 п. 2 установлено, что при вычислении учитываются все доходы, полученные сотрудником на предприятии. К ним, в частности, относят:

З/п, полученную по ставкам, окладам, сдельным расценкам, в % от прибыли, поступившей с реализации товаров (оказания услуги и пр.).
Комиссионное вознаграждение.
З/п, полученную в неденежном виде.
Гонорар сотрудников редакций журналов, газет, прочих СМИ, организаций искусства, включенных в списочный состав, или з/п, определяемая по ставкам авторского вознаграждения.
Разницу в окладах сотрудников, переведенных на нижеоплачиваемую должность.
Доплаты и надбавки. Они могут назначаться за квалификационный разряд, совмещение, классность, выслугу и пр.
Компенсации, связанные с режимом и условиями труда. Они могут обуславливаться районным регулированием, назначаться за осуществление деятельности на вредных, опасных предприятиях, в ночную смену, в праздники/выходные, сверхурочно и пр.
Вознаграждения, премии, в том числе назначаемые за выслугу.
З/п преподавателей в учреждениях начального, среднего профобразования за часы педагогической деятельности сверх сниженной годовой нагрузки. Учет сумм осуществляется в размере 1/10 за каждый месяц периода вне зависимости от срока начисления.
З/п, окончательно установленная по окончании года, в соответствии с используемой на предприятии системой. Суммы учитываются в размере 1/12 за каждый месяц, независимо от срока начисления.
Прочие суммы, предусмотренные финансовой политикой организации.

Если за отработанное время сотруднику были выданы какие-либо средства, не связанные с выполнением им своих обязанностей, то они при вычислении не учитываются. Таким вознаграждением, например, могут являться дивиденды по акциям, кредиты, материальная помощь, проценты по вкладам и пр. Если начислялись дополнительные средства за отработанное время в праздники, выходные, сверхурочно, в ночную смену, то они принимаются во внимание при вычислении. Также прибавляются суммы, полученные сотрудником за профессиональную деятельность в другой должности или за отсутствующего служащего.

В каких случаях используется норма?

В законодательстве предусмотрено несколько статей, в соответствии с которыми наниматель в расчетах с сотрудниками использует средний заработок. К ним относят:

Предоставление оплачиваемого, в том числе учебного отпуска. Этот случай регулируется статьями 173-175, 116, 113 Кодекса.
Предоставление выходного пособия и компенсаций руководству при увольнении.
Сохранение з/п на время устройства на другое предприятие.
Направление служащего в командировку.
Безвозмездная сдача крови.
Направление на обязательный медосмотр.
Приостановление деятельности предприятия органами госнадзора в случае нарушения правил ОТ не по вине сотрудника.
Направление на повышение квалификации.
Перевод на другую должность беременных женщин, сотрудниц, имеющих малолетних до 1.5 л., прохождение диспансерного обследования в медучреждениях (для первых).
Оплата вынужденного прогула.
Компенсация перерывов на кормление ребенка.
Перевод сотрудника на другую нижеоплачиваемую должность.
Освобождение от основной деятельности в связи с участием в коллективных переговорах, деятельности комиссии по спорам.

Стоит сказать, что законодательство предусматривает и иные случаи, когда используется средняя зарплата при расчетах с сотрудниками. Например, это может быть исполнение служащим обязанностей, связанных с воинским учетом, подготовкой к службе, добровольным поступлением на нее, призывом, участием в качестве присяжного в отправлении правосудия и пр.

Исключения

Существует несколько случаев, при которых ст. 139 ТК РФ не применяется. В таких ситуациях не учитывается период и суммы, начисленные за них, если:

За сотрудником сохранялась з/п в порядке, установленном в законодательстве.
Служащий получал пособие по БиР или временной нетрудоспособности.
Сотрудник не осуществлял профессиональной деятельности вследствие простоя по вине нанимателя либо вследствие причин, которые не зависят от сторон.
Служащий не принимал участия в забастовке, но в связи с ее проведением не мог выполнять обязанности.
Гражданину предоставлялся дополнительный оплачиваемый период отдыха для ухода за ребенком с ОВЗ или инвалидом детства.
В иных случаях сотрудник освобождался от выполнения обязанностей с частичным/полным сохранением з/п или без него по правилам, установленным в законодательстве.
Служащему были предоставлены отгулы в связи с осуществление профессиональной деятельности сверх определенной нормальной длительности смены при вахтовом методе и в прочих случаях, предусмотренных нормами.

Если за период, до его начала или до наступления случая, который обуславливает необходимость сохранения среднего заработка, фактически начисленную з/п не получал или не выполнял обязанности на предприятии, сумма определяется в соответствии с тарифной ставкой по установленному разряжу, вознаграждению, окладу.

Порядок учета

При применении ст. 139 ТК РФ следует руководствоваться рядом правил. Они касаются очередности учета сумм при определении з/п. Таким образом, при применении ст. 139 ТК РФ, следует учитывать, что:

Ежемесячные вознаграждения и премии принимаются в количестве не более одной за одинаковые показатели за каждый м-ц периода.
Суммы, полученные за срок, превышающий месяц, учитываются не больше 1 в размере месячной выплаты.
Вознаграждение по результатам года, единовременное начисление за выслугу, прочие аналогичные средства, установленные за предыдущий год, принимаются в величине 1/12 за каждый м-ц. При этом не имеет значения срок предоставления сумм.

Порядок повышения

В случае увеличения тарифных ставок на предприятии (в обособленном подразделении), з/п корректируется определенным образом. Если повышение было в расчетный период, то выплаты, которые учитываются при определении заработка, устанавливаются исходя из коэффициентов. Они вычисляются путем деления ставки, предусмотренной в периоде наступления случая, с которым связано сохранение з/п, на тарифы каждого из м-ца. Если повышение было после указанного периода, то увеличивается средний заработок, определенный в его пределах. Если увеличение произошло в течение срока сохранения з/п, часть корректируется с даты изменения ставок до завершения периода.

Среднедневной заработок

Он также используется при определении размера сумм, получаемых сотрудником на время отпуска, больничного и в прочих случаях, предусмотренных законом. При его вычислении используются общий порядок ст. 139 ТК РФ, а также специальные правила. В частности, в сумму не включаются поступления, не связанные с выполнением обязанностей на предприятии. К ним относят материальную помощь, социальные пособия, компенсации за лечение, обучение, питание, отдых и пр. Среднедневной заработок определяется вне зависимости от режима и графика профессиональной деятельности гражданина. Для вычисления сумм, предусмотренных законодательством о сохранении з/п, — отпускных, командировочных и других – следует сложить все вознаграждения, с которых удерживался НДФЛ за год. Полученный результат разделяется на отработанное фактически время в периоде. Если он меньше года, вычисление осуществляется исходя из полученных сумм. Их следует разделить на фактически отработанное время. Для получения суммы, предусмотренной в качестве отпускных, все вознаграждение за год следует поделить на 12 и 29.4. Аналогичная схема используется при расчете выплаты за неиспользованный отдых. Все суммы, которые были получены сотрудником и с которых удерживался НДФЛ, складываются. Результат разделяется на число дней по шестидневному графику. При этом не имеет значения, какая сменность установлена на предприятии. Если сотрудник выполнял профессиональные обязанности неполный м-ц, необходимо поступить следующим образом. В первую очередь, определяется среднее число смен. Для этого 29.4 умножается на количество полных м-цев. Результат складывается с числом дней в неполном периоде. После этого вся начисленная з/п разделяется на полученную сумму. При определении размера заработка для оплаты социального пособия учитываются вознаграждения за 2 года. Суммы складываются и разделяются на 730. Если сотрудник выполнял обязанности менее 2-х лет, выполняется вычисление по факту. Минимальная средняя зарплата не может быть меньше, чем определенная по МРОТ. Максимальный ее размер – не больше 415 тыс. р.

Бланк справки о средней заработной плате

На практике могут потребоваться документы, подтверждающие доход гражданина. В качестве одного из них выступает справка о средней зарплате. Законодательство не предусматривает унифицированной ее формы. Справка составляется произвольно с учетом требований организации, ее требующей. Оформление документа осуществляется в трехдневный срок. Выдается бумага по заявлению сотрудника.

В каких случаях нужен документ?

Справа о среднем заработке может потребоваться:

Банковскому, финансово-кредитному учреждению.
Центру занятости для постановки на учет в статусе безработного.
Органам пенсионного обеспечения.
Судебным и иным инстанциям.

Оформление

Справка заполняется уполномоченным лицом кадровой службы. Несмотря на отсутствие унифицированной формы, документ должен содержать ряд обязательных реквизитов:

Наименование предприятия, предоставившего бумагу.
Регистрационный номер, дату выдачи.
Подписи ответственных сотрудников. К ним относят руководителя организации, гл. бухгалтера, начальника кадрового отдела.
Печать предприятия.

Справка подтверждает место осуществления деятельности лица, должность, которую он занимает, полученную зарплату за конкретный период.

Более быстрое уменьшение и более высокая изменчивость толщины морского льда окраинных арктических морей с учетом динамического снежного покрова

Aaboe, S .: Copernicus Climate Data Records Кромка морского льда и тип морского льда Руководство пользователя продукта и технические характеристики, Tech. респ., https://doi.org/10.24381/cds.29c46d83, 2020. a

Армитаж, Т. У. и Ридаут, А. Л .: Надводный борт арктического морского льда от Альти-Ка и сравнение с CryoSat-2 и Operation IceBridge, Geophys. Res. Lett., 42, 6724–6731, https: // doi.org / 10.1002 / 2015GL064823, 2015. a

Барретт, А. П., Стров, Дж. К., и Серрез, М. К.: Осадки в Северном Ледовитом океане Из атмосферных повторных анализов и сравнений со станцией дрейфа Северного полюса Records, J. Geophys. Res.-Oceans, 125, 1–17, https://doi.org/10.1029/2019JC015415, 2020. a, b, c

Бивен, С. Г., Локхарт, Г. Л., Гогинени, С. П., Хоссейнмостафа, А. Р., Джезек , К., Гоу, А. Дж., Перович, Д. К., Фунг, А. К., и Тюатья, С.: Лаборатория. измерения обратного рассеяния радара от голого и заснеженного соленого льда листов, межд.J. Remote Sens., 16, 851–876, https://doi.org/10.1080/0143116

54448, 1995. a

Belter, HJ, Krumpen, T., Hendricks, S., Hoelemann, J., Janout, MA, Ricker, R., and Haas, C. : Изменения толщины морского льда в море Лаптевых с 2002 по 2017 гг., Полученные со спутников: сравнение с данными заякорных наблюдений, Криосфера, 14, 2189–2203, https://doi.org/10.5194/tc-14-2189-2020, 2020 A

Blockley, EW и Peterson, KA: Улучшение сезонных прогнозов Метеорологического бюро для арктического морского льда с использованием ассимиляции толщины CryoSat-2, Криосфера, 12, 3419–3438, https: // doi.org / 10.5194 / tc-12-3419-2018, 2018. a

Бойсверт, Л. Н., Вебстер, М. А., Петти, А. А., Маркус, Т., Бромвич, Д. Х., и Куллатер, Р. И .: Взаимное сравнение оценок осадков над Арктикой. океан и его периферийные моря по результатам реанализа, J. Climate, 31, 8441–8462, https://doi.org/10.1175/JCLI-D-18-0125.1, 2018. a, b, c, d

Бродзик, М. Дж., Биллингсли, Б., Харан, Т., Рауп Б. и Савойя М. Х .: EASE-Grid 2.0: дополнительные, но существенные улучшения для Earth-Gridded Наборы данных, Международный геоинформационный журнал ISPRS, 1, 32–45, https: // doi.org / 10.3390 / ijgi1010032, 2012. a, b, c

Бунцель, Ф., Ноц, Д., и Педерсен, Л. Т .: Извлечение объема морского льда в Арктике и его тренд, на который существенно влияет межгодовая изменчивость снега, Geophys. Res. Lett., 45, 751–11, https://doi.org/10.1029/2018GL078867, 2018. a

Cabaj, A., Kushner, P., Fletcher, C., Howell, S., and Petty, A. .: Ограничение Повторный анализ снегопада над Северным Ледовитым океаном с использованием наблюдений CloudSat, Geophys. Res. Lett., 47, e2019GL086426, https://doi.org/10.1029/2019GL086426, 2020. a

Кариу П., Чеаиту А., Фори О. и Хамдан С.: Осуществимость Арктики. контейнерные перевозки: влияние толщины льда на экономику и окружающую среду, Марит. Экон. Логист., https://doi.org/10.1057/s41278-019-00145-3, 2019. a

Чендлер Р. Э. и Скотт Э. М .: Статистические методы обнаружения тенденций и Анализ в науках об окружающей среде, John Wiley and Sons, https://doi.org/10.1002/97811199

, 2011. a

Chevallier, M. и Salas-Mélia, D.: Роль толщины морского льда Распределение ледяного потенциала в Арктике: диагностика Подход с объединенным GCM, J. Climate, 25, 3025–3038, https://doi.org/10.1175/JCLI-D-11-00209.1, 2012. a

Комизо, Дж.: Начальные концентрации морского льда от Nimbus-7 SMMR и DMSP SSM / I, Национальный центр данных по снегу и льду, Боулдер, Колорадо, Цифровые СМИ, 2000. a

Eguíluz, V. M., Fernández-Gracia, J., Irigoien, X., and Duarte, Ч. М .: Количественная оценка арктического судоходства в 2010–2014 гг. Научные отчеты, 6, 1–6, https: // doi.org / 10.1038 / srep30682, 2016. a

ЕКА: Инициатива по изменению климата морского льда: Фаза 2 D4.1 Валидация продукта и Отчет о взаимном сравнении (PVIR), Tech. rep., 2018. a

Джайлз, К. А., Лаксон, С. У., и Ридаут, А. Л .: Циркумполярное истончение Арктики. морской лед после рекордного минимума ледовитости 2007 г., Geophys. Res. Lett., 35, L22502, https://doi.org/10.1029/2008GL035710, 2008a. a

Джайлз, К. А., Лаксон, С. В., и Уорби, А. П .: Высота антарктического морского льда от спутниковая радиолокационная альтиметрия, геофизика.Res. Lett., 35, L03503, https://doi.org/10.1029/2007GL031572, 2008b. a

Haas, C .: Изменчивость толщины морского льда в Арктическом Заполярье в конце лета. Дрейф 1991–2001 на основе наземного электромагнитного зондирования, Geophys. Res. Lett., 31, L09402, https://doi.org/10.1029/2003GL019394, 2004. a, b, c

Хендрикс, С. и Рикер, Р.: Руководство пользователя продукта и спецификация алгоритма: AWI CryoSat-2 Толщина морского льда (версия 2.2), 2019. a, b, c, d, e

Hendricks, S., Пол, С., Ринне, Э .: Толщина морского льда в Северном полушарии. со спутника CryoSat-2 в ежемесячной сетке (L3C), v2.0, Центр анализа данных об окружающей среде [данные], https://doi.org/10.5285/ff79d140824f42dd92b204b4f1e9e7c2 (последний доступ: 19 мая 2021 г.), 2018. a, b

Хендрикс, С., Пол, С., и Ринне, Э .: Инициатива ЕКА по изменению климата морского льда ( Sea_Ice_cci): Толщина морского льда в северном полушарии, полученная со спутника Envisat в месячной сетке (L3C), v2.0, Центр анализа данных об окружающей среде [данные], https: // doi.org / 10.5285 / f4c34f4f0f1d4d0da06d771f6972f180 (последний доступ: 10 мая 2021 г.), 2018. a

Катлейн, К., Арндт, С., Николай, М., Перович, Д. К., Якуба, М. В., Суман, С., Эллиотт, С., Уиткомб, Л. Л., МакФарланд, К. Дж., Гердес, Р., Боэтиус, А., и Герман К.Р .: Влияние толщины льда и свойств поверхности на светопропускание через арктический морской лед, J. Geophys. Res.-Oceans, 120, 5932–5944, https://doi.org/10.1002/2015JC010914, 2015. a

Керн, С., Хворостовский, К., Скоруп, Х., Ринне, Э., Парсаку, З.С., Джепа, В., Вадхамс, П., и Сандвен, С.: Влияние высоты снежного покрова, плотности снега и плотности льда на определение толщины морского льда с помощью спутниковой радиолокационной альтиметрии: результаты Циклические учения проекта ESA-CCI Sea Ice ECV, Криосфера, 9, 37–52, https://doi.org/10.5194/tc-9-37-2015, 2015. a

Керн, С., Хворостовский, К., Скоруп, Х .: Инициатива по изменению климата морского льда: Фаза 2 D4.1 Отчет о проверке и взаимном сравнении продукции (PVIR), 2018. a

Kurtz, N.Т. и Фаррелл С.Л .: Крупномасштабные исследования высоты снежного покрова в Арктике. морской лед из Operation IceBridge, Geophys. Res. Lett., 38, https://doi.org/10.1029/2011GL049216, 2011. a

Курц, Н.Т., Галин, Н., и Студингер, М.: Улучшенный алгоритм поиска надводного борта морского льда CryoSat-2 за счет использования аппроксимации формы волны, Криосфера, 8, 1217–1237, https://doi.org/10.5194/tc-8-1217-2014, 2014. a, b

Квок, Р .: Толщина арктического морского льда, объем, и многолетний ледяной покров: убытки и сопряженная изменчивость (1958–2018 гг.), Environ.Res. Lett., 13, 105005, https://doi.org/10.1088/1748-9326/aae3ec, 2018. a, b, c

Квок Р. и Каннингем Г. Ф .: Изменчивость толщины арктического морского льда и том с КриоСат-2, Фил. T. R. Soc. А, 373, 20140157, https://doi.org/10.1098/rsta.2014.0157, 2015. a

Квок Р. и Ротрок Д. А. Уменьшение толщины арктического морского льда от подводные лодки и записи ICESat: 1958–2008, Geophys. Res. Lett., 36, L15501, https://doi.org/10.1029/2009GL039035, 2009. a

Квок, Р., Качими, С., Вебстер, М., Курц, Н. Т., и Петти, А. А.: Арктика. Высота снежного покрова и толщина морского льда с надводных ботов ICESat-2 и CryoSat-2: A Первый экзамен, J. Geophysi. Res.-Oceans, 125, 1–19, https://doi.org/10.1029/2019JC016008, 2020. a

Лэнди, Дж. К., Петти, А. А., Цамадос, М., и Стров, Дж. К.: Морской лед шероховатость упускается из виду как ключевой источник неопределенности для льда CryoSat ‐ 2 поиск надводного борта, J. Geophys. Res.-Oceans, 44, 1–36, https://doi.org/10.1029/2019jc015820, 2020. а, б, в

Лаксон, С., Пикок, Х., Смит, Д.: Высокая межгодовая изменчивость морского льда. мощность в арктическом регионе, Nature, 425, 947–950, https://doi.org/10.1038/nature02050, 2003. a, b, c

Laxon, S. W., Giles, K. A., Ridout, A. L., Wingham, D. J., Willatt , Р., Каллен, Р., Квок, Р., Швайгер, А., Чжан, Дж., Хаас, К., Хендрикс, С., Кришфилд, Р., Курц, Н., Фаррелл, С., Дэвидсон, М .: Оценка Арктики с помощью CryoSat-2. толщина и объем морского льда, Geophys. Res. Lett., 40, 732–737, https://doi.org/10.1002 / grl.50193, 2013. a, b, c

Li, M., Ke, C., Shen, X., Cheng, B., and Li, H .: Investigation of the Arctic Объем морского льда с 2002 по 2018 год с использованием данных из нескольких источников, Int. J. Climatol., 41, 2509–2527, https://doi.org/10.1002/joc.6972, 2020. a

Li, Z., Zhao, J., Su, J., Li, C., Cheng, B., Hui, F., Yang, Q., и Shi, L .: Пространственные и временные вариации протяженности и мощности Арктики. припай, Дистанционное зондирование, 12, 64, https://doi.org/10.3390/RS12010064, 2020. a

Листон, Г.Э., Иткин, П., Стров, Дж., Чуди, М., Стюарт, Дж. С., Педерсен, С. Х., Рейнкинг А. К. и Элдер К.: лагранжева система эволюции снега для приложений с морским льдом (SnowModel-LG): Часть I — Описание модели, J. Geophys. Res.-Oceans, 125, e2019JC015913, https://doi.org/10.1029/2019jc015913, 2020a. a, b, c

Листон, Г.Е., Стров, Дж., и Иткин, П .: Распределение лагранжевого снега для приложений с морским льдом, версия 1. [Подмножество, август 2002 г.], Боулдер, Колорадо, США, Национальное агентство по снегу и льду НАСА Центр обработки данных Распределенный центр активного архивации [данные], https: // doi.org / 10.5067 / 27A0P5M6LZBI (последний доступ: 10 мая 2021 г.), 2020b. a

Mallett, RDC, Lawrence, IR, Stroeve, JC, Landy, JC, and Tsamados, M .: Краткое сообщение: обычные допущения, касающиеся скорости радиолокационных волн в снегу, приводят к систематическим заниженным оценкам толщины морского льда и темпов сезонного роста , Криосфера, 14, 251–260, https://doi.org/10.5194/tc-14-251-2020, 2020. a

Маркус, Т., Стров, Дж. К., и Миллер, Дж. : Последние изменения арктического морского льда начало таяния, ледостав и продолжительность сезона таяния, J.Geophys. Res.-Oceans, 114, C12024, https://doi.org/10.1029/2009JC005436, 2009. a

Melia, N., Haines, K., Hawkins, E., and Day, J.J .: На пути к сезонная арктика прогнозы маршрута доставки, Environ. Res. Lett., 12, 084005, https://doi.org/10.1088/1748-9326/aa7a60, 2017. a

Мередит, М., Соммеркорн, М., Кассотта, С., Дерксен, К., Экайкин, А., Полый, А., Кофинас, Г., Макинтош, А., Мельбурн-Томас, Дж., Мюльберт, М., Оттерсен, Г., Причард, Х., Шур, Э .: Полярные регионы, в: МГЭИК. Специальный доклад об океане и криосфере в условиях меняющегося климата под редакцией: Портнер, Х.-О., Робертс, Д., Массон-Дельмотт, В., Чжай, П., Тиньор, М., Полочанска Э., Минтенбек К., Алегрия А., Николай М., Окем А., Петцольд, Дж., Рама, Б., и Вейер, Н., 203–320, IPCC, 2019. a

Меркуриади, И., Листон, Г. Э., Грэм, Р. М., и Гранског, М. А. .: Количественная оценка возможности образования снега и льда в Северном Ледовитом океане, Geophys. Res. Lett., 47, e2019GL08502, https://doi.org/10.1029/2019GL085020, 2020. a

Манди К. Дж., Барбер Д. Г. и Мишель К. Изменчивость снега и льда. тепловые, физические и оптические свойства биомассы морских ледяных водорослей весной J.Морская сист., 58, 107–120, https://doi.org/10.1016/j.jmarsys.2005.07.003, 2005. a

Нандан, В., Гельдсетцер, Т., Якель, Дж., Махмуд, М., Шариен, Р., Хауэлл, С., Кинг, Дж., Рикер, Р., и другие, Б.: Влияние солености снега на CryoSat-2 Измерения надводного борта морского льда в первый год в Арктике, геофизика. Res. Lett., 44, 419–426, https://doi.org/10.1002/2017GL074506, 2017. a

Лаборатория криосферных наук НАСА: Модель Эйлера НАСА «Снег на морском льду» (NESOSIM), доступно по адресу: https: // earth .gsfc.nasa.gov/cryo/data/nasa-eulerian-snow-sea-ice-model-nesosim, последний доступ: 10 мая 2021 г.a

Пол, С., Хендрикс, С., Рикер, Р., Керн, С., Ринне, Э .: Эмпирическая параметризация извлечения морского льда в Арктике и Антарктике с надводного борта Envisat на основе CryoSat-2: прогресс в Инициативе ЕКА по изменению климата, Криосфера, 12, 2437–2460, https: // doi. org / 10.5194 / tc-12-2437-2018, 2018. a, b

Petrick, S., Riemann-Campe, K., Hoog, S., Growitsch, C., Schwind, H., Gerdes, Р., Рехданц К.: Изменение климата, будущее арктического морского льда и конкурентоспособность европейской арктической добычи нефти и газа на шельфе мировой market, Ambio, 46, 410–422, https://doi.org/10.1007/s13280-017-0957-z, 2017. a

Петти, А. А., Холланд, М. М., Бейли, Д. А., Курц Н. Т .: Теплая Арктика, Увеличение роста морского льда зимой ?, Geophys. Res. Lett., 45, 922–930, https://doi.org/10.1029/2018GL079223, 2018a. a

Петти, А. А., Вебстер, М., Бойсверт, Л., и Маркус, Т .: Модель Эйлера НАСА «снег на морском льду» (NESOSIM) v1.0: начальная разработка и анализ модели, Geosci. Model Dev., 11, 4577–4602, https://doi.org/10.5194/gmd-11-4577-2018, 2018b. a, b, c

Квартли, Г. Д., Ринне, Э., Пассаро, М., Андерсен, О. Б., Динардо, С., Флери, С., Гийо, А., Хендрикс, С., Курекин, А. А., Мюллер, Ф. Л., Рикер, Р., Скоруп, Х., Цамадос, М.: Определение уровня моря и надводного борта в Арктика: обзор текущих и будущих методологий радиолокационной альтиметрии перспективы, Дистанционное зондирование, 11, 881, https://doi.org/10.3390 / RS11070881, 2019. a

Ricker, R., Hendricks, S., Helm, V., Skourup, H., and Davidson, M .: Чувствительность CryoSat-2 надводного борта арктического морского льда и его толщина на радарах. интерпретация формы волны, Криосфера, 8, 1607–1622, https://doi.org/10.5194/tc-8-1607-2014, 2014. a

robbiemallett: SnowModel-LG_SIT_Impacts, GitHub [код], доступно по адресу: https : //github.com/robbiemallett/SnowModel-LG_SIT_Impacts (последний доступ: 10 мая 2021 г.), 2020. a

Rösel, A., Itkin, P., King, J., Дивайн, Д., Ван, К., Гранског, М.А., Крампен, Т., Герланд, С .: Тонкий морской лед, толстый снег и широкое распространение. Отрицательный надводный борт, наблюдаемый во время N-ICE2015 к северу от Шпицбергена, J. Geophys. Res.-Oceans, 123, 1156–1176, https://doi.org/10.1002/2017JC012865, 2018. a, b

Ротрок, Д. А., Персиваль, Д. Б., и Венснахан, М.: Упадок в Арктике. толщина морского льда: разделение на пространственный, годовой и межгодовой изменчивость за четверть века подводных данных, J. Geophys. Res.-Oceans, 113, C05003, https: // doi.org / 10.1029 / 2007JC004252, 2008. a

Саллила, Х., Фаррелл, С.Л., Маккарри, Дж., и Ринн, Э .: Оценка современных спутниковых продуктов толщины морского льда для арктического морского льда, Криосфера, 13, 1187 –1213, https://doi.org/10.5194/tc-13-1187-2019, 2019. a

Schröder, D., Feltham, DL, Tsamados, M., Ridout, A., and Tilling, R. : Новое понимание толщины морского льда CryoSat-2 для моделирования морского льда, Криосфера, 13, 125–139, https://doi.org/10.5194/tc-13-125-2019, 2019. a

Schweiger, A .Дж., Вуд, К. Р., Чжан, Дж .: Объем морского льда в Арктике. изменчивость за 1901–2010 годы: реконструкция на основе модели, J. Climate, 32, 4731–4752, https://doi.org/10.1175/JCLI-D-19-0008.1, 2019. a

Стров, Дж. И Нотц, Д.: Изменение состояния арктического морского льда во всем сезоны, Environ. Res. Lett., 13, 103001, https://doi.org/10.1088/1748-9326/aade56, 2018. a

Стров, Дж., Листон, Г. Э., Баззард, С., Чжоу, Л., Маллет, Р., Барретт, А., Чуди М., Цамадос М., Иткин П. и Стюарт Дж.С .: Лагранжиан Система Snow ‐ Evolution для обработки морского льда (SnowModel ‐ LG): Часть II — Анализы, J. Geophys. Res.-Oceans, 125, e2019JC015900, https://doi.org/10.1029/2019JC015900, 2020. a, b, c, d, e

Стров, Дж. К., Маркус, Т., Бойсверт, Л., Миллер, Дж. и Барретт, А .: Изменения в сезон таяния Арктики и последствия для потери морского льда, Geophys. Res. Lett., 41, 1216–1225, https://doi.org/10.1002/2013GL058951, 2014. a, b, c

Tilling, R. L., Ridout, A., Shepherd, A., and Wingham, Д.Дж .: Увеличенная Арктика объем морского льда после аномально низкого таяния в 2013 г., нац. Геоши., 8, 643–646, https://doi.org/10.1038/ngeo2489, 2015. a

Тиллинг Р. Л., Ридаут А. и Шеперд А. Оценка морского льда в Арктике. толщина и объем по данным радиовысотомера CryoSat-2, Adv. Космос Res., 62, 1203–1225, https://doi.org/10.1016/j.asr.2017.10.051, 2018. a, b, c, d

Цамадос, М., Фелтхэм, Д. Л., и Вильчинский, А.В .: Влияние нового анизотропная реология при моделировании льдов Арктики, J.Geophys. Res.-Oceans, 118, 91–107, https://doi.org/10.1029/2012JC007990, 2013. a

Tschudi, MA, Meier, WN, and Stewart, JS: Улучшение продуктов движения и возраста морского льда в Национальном центре данных по снегу и льду (NSIDC), Криосфера, 14, 1519–1536, https://doi.org/10.5194/tc-14-1519-2020, 2020. a

Велла, Д. и Веттлауфер , Дж. С .: Объяснение узоров, образованных льдиной. взаимодействия, J. Geophys. Res., 113, C11011, https://doi.org/10.1029/2008JC004781, 2008 г.a

Уоррен, С.Г., Ригор, И.Г., Унтерштайнер, Н., Радионов, В.Ф., Брязгин, Н. Н., Александров Ю. И., Колони Р. Р .: Высота снежного покрова на арктических морских льдах. J. Climate, 12, 1814–1829, https://doi.org/10.1175/1520-0442(1999)012<1814:SDOASI>2.0.CO;2, 1999. a, b, c, d, e, f, g, h

Webster, M .А., Ригор, И.Г., Нгием, С.В., Курц, Н.Т., Фаррелл, С.Л., Перович, Д. К., Штурм, М .: Междесятилетние изменения высоты снежного покрова в Арктике. морской лед, J. Geophys. Res.-Oceans, 119, 5395–5406, https: // doi.org / 10.1002 / 2014JC009985, 2014. a, b, c

Willatt, R., Laxon, S., Giles, K., Cullen, R., Haas, C., and Helm, V: Ku-band радиолокационное проникновение в снежный покров на арктических льдах с использованием данных с воздуха, Аня. Glaciol., 52, 197–205, https://doi.org/10.3189/172756411795

9, 2011. a

Уиллатт, Р. К., Джайлс, К. А., Лаксон, С. В., Стоун-Дрейк , Л. и Уорби, А. П .: Полевые исследования проникновения радаров Ku-диапазона в снежный покров на г. антарктический морской лед, IEEE T. Geosci. Пульт, 48, 365–372, https: // doi.org / 10.1109 / TGRS.2009.2028237, 2010. a

Zygmuntowska, M., Rampal, P., Ivanova, N., and Smedsrud, LH: Неопределенности в толщине и объеме арктического морского льда: новые оценки и последствия для тенденций, Криосфера, 8, 705–720, https://doi.org/10.5194/tc-8-705-2014, 2014. a

Оценка и лечение боли у детей со значительным поражением центральной нервной системы

Идентификация, оценка и лечение боли у детей с тяжелыми неврологическими нарушениями (SNI) — важная цель для врачей, занимающихся лечением таких детей.Достижение этой цели считается серьезной проблемой даже для врачей, имеющих опыт лечения симптомов. ¹

Международная ассоциация по изучению боли указывает, что «неспособность к вербальному общению не исключает возможности того, что человек испытывает боль и нуждается в соответствующем обезболивающем» ² (Таблица 1) . Есть много причин, по которым боль может быть серьезным бременем для детей с ВНИ, включая их повышенный риск источников острой боли, при этом симптомы, как ожидается, исчезнут после выявления и лечения проблемы.Еще более серьезной проблемой является рецидивирующая или хроническая боль, испытываемая многими детьми с ВНИ, с риском, включая источники боли, связанные с изменениями в центральной нервной системе (ЦНС), которые не могут быть идентифицированы с помощью диагностических тестов.

Учитывая сложность выявления и лечения боли у таких детей, боль слишком часто не распознается или не лечится должным образом. В одном исследовании детей с церебральным параличом, которые испытывали боль, более 90% испытывали повторяющуюся боль в течение более 1 года, но только половина из них получала какое-либо лечение, направленное на уменьшение боли.⁵ У детей с неизлечимыми прогрессирующими генетическими, метаболическими или неврологическими заболеваниями тремя наиболее частыми симптомами, о которых сообщили родители, были боль, проблемы со сном и трудности с кормлением, при этом симптомы часто плохо контролировались. ⁶

Рецидивирующая боль может оказывать значительное влияние на все аспекты повседневной жизни, включая сон и взаимодействие в семье, и может привести к стрессу, тревоге, депрессии, раздражительности, бессоннице, усталости и негативному поведению ребенка и семьи. члены.Поскольку хроническая боль может быть результатом действия многих факторов, часто требуется целостный подход для облегчения боли и связанных с ней проблем. ⁷

Выявление боли у детей с помощью SNI

Целями оценки боли являются выявление наличия боли и отслеживание реакции на меры по устранению боли. Для достижения этих целей были разработаны инструменты оценки боли для детей с ВНИ, которые не могут сообщить о своем опыте боли. Такие инструменты могут обучать врачей и помогать родителям распознавать специфическое болевое поведение у ребенка.При использовании таких инструментов полезно осознавать как информацию, которую они предоставляют, так и ограничения в их использовании.

Болевое поведение

Болевое поведение относится к наблюдаемым чертам, которые человек выражает в боли (например, гримасой лица). Наблюдение за поведением, связанным с болью, считается действенным подходом к оценке боли у тех, кто не может сообщить о себе. ¹⁷ Болевое поведение, характерное для детей с ВНИ, было выявлено в исследованиях таких детей после операций и болезненных процедур, а также при опросе родителей и опекунов, что они наблюдают, когда, по их мнению, их ребенок испытывает боль.В таблице 3 указаны категории и особенности, определенные с помощью инструментов для оценки боли. ¹⁰ ^, ¹⁸ ^— ²¹

ТАБЛИЦА 3

Болевое поведение у невербальных детей с SNI

Инструменты оценки поведенческой боли

Инструменты оценки поведенческой боли для детей с SNI перечислены в таблице. ¹⁰ ^, ¹⁸ ^— ²¹ Такие инструменты помогают определить наличие боли. Использование этих инструментов включает подробный обзор с родителями, опекунами и домашними медсестрами, чтобы определить исходное поведение ребенка и его изменения по сравнению с исходным уровнем при возникновении боли.Например, некоторые дети демонстрируют менее типичное болевое поведение, такое как смех, притупленное выражение лица или самоповреждающее поведение. ¹⁰ ^, ¹³ ^, ¹⁸ ^, ²² ^, ²³ Родители детей с SNI считают определение боли неопределенным процессом, хотя они считают себя точными в определении боли у своего ребенка и быстро идентифицировал болевое поведение, характерное для их ребенка, когда им давали инструмент для оценки боли.⁹ ^, ²³

ТАБЛИЦА 4

Инструменты для оценки боли для невербальных детей с неврологическими нарушениями

Ни один инструмент не может быть рекомендован вместо другого. Следует отметить, что пересмотренная шкала «Лицо, ноги, активность, плач, утешение» (r-FLACC) и индивидуальная числовая рейтинговая шкала могут быть индивидуализированы, указывая поведение, характерное для каждого ребенка, с приведенными примерами поведения, связанного с болью. ¹⁸ ^, ¹⁹ Этот параметр, которого нет в других инструментах, важен для детей с атипичным поведением, связанным с болью.У таких детей рейтинг других обезболивающих может быть обманчиво низким.

Медсестры и врачи оценили r-FLACC и Медсестринскую оценку интенсивности боли (NAPI) как имеющие в целом более высокую клиническую ценность на основе сложности, совместимости и относительного преимущества по сравнению с этими инструментами с Контрольным списком для оценки боли у детей без общения. -Послеоперационная версия (NCCPC-PV). ²⁴ В нескольких исследованиях медсестры предпочли r-FLACC из-за простоты использования и прагматичности, хотя не все инструменты были включены для сравнения.²⁴ ^— ²⁶

Другие соображения при оценке боли

У детей с повторяющейся болью можно использовать инструменты оценки для определения наихудших и типичных эпизодов боли, хотя важно не слишком зависеть от цифр. Другая информация для просмотра включает частоту и продолжительность приступов боли. Эта информация может помочь в определении того, достаточно ли снизились частота, продолжительность и тяжесть эпизодов боли после испытания лекарства.

Эти инструменты для оценки боли (таблица 4) были изучены на детях с умственной отсталостью, у большинства из которых был диагностирован церебральный паралич. Большинство детей, участвовавших в этих исследованиях, имели умственную отсталость в диапазоне от тяжелого до серьезного, а у немногих — от легкой до умеренной. Существует ограниченное количество исследований по оценке болевого поведения у детей с аутизмом и умственной отсталостью, хотя выявленные особенности аналогичны таковым у детей с умственной отсталостью без аутизма.²⁷ ^, ²⁸ У детей, которые достигают возраста развития 3 года или старше, можно использовать соответствующие возрасту инструменты оценки боли, такие как различные шкалы боли на лице. ²⁹

В дополнение к оценке боли после операции, другие причины для оценки болевого поведения и рассмотрения использования инструментов оценки поведенческой боли включают следующее:

Когда проблемы выявляются при рутинном комплексном обследовании: Можно спросить родителей во время таких посещений: «Есть ли у вас опасения, что ваш сын временами чувствует себя некомфортно или возбужден, или он обычно спокоен и легко утешается?»
Если у ребенка выявлены периодические мышечные спазмы и изменения положения тела: Определите, связано ли болевое поведение с периодическими мышечными спазмами и движениями или ребенок выглядит спокойным во время таких движений.
При выявлении желудочно-кишечных симптомов, таких как рвота или непереносимость кормления: Ноцицептивные источники (т. Е. Боль, связанная с повреждением тканей или воспалением) включают ГЭРБ и холецистит, а источники ЦНС включают центральную невропатическую боль и вегетативную дисфункцию.

Предположения и убеждения, которые мешают идентифицировать боль

Когда наблюдается болевое поведение, убеждения и предположения могут мешать рассмотрению боли как причины.Прошлые убеждения, которые не считаются актуальными, включали, что некоторые дети с SNI были безразличны или нечувствительны к боли, ³⁰, а объяснения раздражительности у детей с SNI включали психиатрические диагнозы, такие как биполярное аффективное расстройство. ³¹

Хотя некоторые родители могут обращать внимание врача на комфорт ребенка, для других родителей их собственные убеждения могут снизить внимание к боли, например, ощущение, что наблюдаемые особенности являются естественной частью основного состояния.³² Родители могут столкнуться с неуверенностью со стороны врачей в отношении источника и лечения симптомов, на что остро указывают родители, которые рассказали, что их дети с SNI «научились жить с болью». ²³ Кроме того, меры по обеспечению комфорта, такие как подержание и покачивание, могут временно успокоить некоторых детей, при этом родители берут на себя ответственность за поддержание комфорта своего ребенка, даже если это требует постоянной бдительности. Можно считать, что у такого ребенка нет боли, хотя частое удержание в руках для поддержания комфорта может косвенно указывать на ненормальное состояние чрезмерного гипервозбуждения, которое, возможно, связано с болью.

Клиницисты могут предположить, что повышенный тонус и движение являются результатом спастичности и дистонии, вместо того, чтобы исследовать боль как возможную причину этих результатов. ⁹ ^— ¹¹ ^, ³³ Это предположение может иметь место, когда не распознается, что болевое поведение у детей с SNI включает изменения в тонусе, положении тела и движениях (Таблица 3). Дескрипторы в инструментах оценки боли включают «жесткость или спазм», «спастичность», «напряжение», «ригидность», «тремор», «заметное усиление спастичности», «повороты или повороты» и «выгибание назад».”¹⁰ ^, ¹⁸ ^— ²¹ В исследовании с участием 22 детей с SNI и стойким болевым поведением, периодическое повышение тонуса было наиболее распространенной категорией болевого поведения, 86% (19 из 22) у детей наблюдались повторяющиеся мышечные спазмы, хотя 20 из 22 детей уже принимали одно или несколько лекарств от спастичности. ¹³ Учитывая, что десятилетия литературы посвящены лечению спастичности в этой популяции, может быть трудно перейти к точке зрения, что лечение, направленное на боль, может быть более эффективным, чем другое вмешательство, направленное на спастичность.Выявление других видов болевого поведения может помочь в рассмотрении вопроса об эмпирическом исследовании лечения боли.

Различные слова используются для описания детей с ВНИ, находящихся в бедственном положении, включая раздражительность и возбуждение (Таблица 1). ³ ^, ³⁴ Термин «нейровозбудимость» использовался у детей с SNI для описания устойчивого активированного поведенческого состояния, связанного с плачем или возбуждением, во время которого ребенка трудно утешить, несмотря на разумные меры.⁴ Нейрораздражительность также использовалась таким же образом, как и диагноз, хотя без указания патофизиологического механизма.

Полезно различать такие описательные термины, которые не зависят от этиологии, от механизмов, которые могут вызывать наблюдаемые особенности. Учет языка важен, потому что использование таких терминов, как «возбуждение» или «раздражительность» может непреднамеренно отвлечь внимание от боли и тем самым от лечения, направленного на механизмы действия, приводящие к боли.Использование фразы «болевое поведение», вероятно, будет рассматриваться как проблема, требующая лечения, в то время как возбуждение и нейрораздражительность могут рассматриваться как признаки раздражительной нервной системы, требующие меньшего внимания к ее решению. Такие термины могут также не касаться испытаний лекарств, направленных на механизмы боли, и вместо этого приводить к использованию адъювантных препаратов, таких как бензодиазепины, нейролептики или другие седативные средства.

Иногда беспокойство по поводу боли, высказанное родителем или опекуном ребенка с SNI, может оказаться несоразмерным наблюдаемым характеристикам.Вполне возможно, что такие суррогатные репортеры могут иметь эмоциональные переживания, которые изменяют их восприятие боли в их ребенке. Сообщения родителей о боли, которая изначально не наблюдается у ребенка, следует внимательно изучить, прежде чем считать, что ребенок не испытывает боли. Исторически родителей слишком часто заверяли, что их ребенок с ВНИ не испытывает боли, что, вероятно, отражает отсутствие исследований по поведению с болью до недавнего времени и постоянные предположения о том, на что указывают такие особенности.Учет эмоционального опыта родителей требует опыта, например, от междисциплинарной педиатрической бригады паллиативной помощи, а не заверения в том, что проблема не в боли.

Новое начало болевого поведения

Повреждение ткани, вызванное стимуляцией ноцицепторов, может быть источником острой боли, обычно с разрешением, когда травма заживает. ⁷ В этом разделе рассматриваются источники, которые следует учитывать, когда у ребенка с SNI резко проявляется сильное болевое поведение.

Источники ноцицептивной боли

Новая острая боль может быть результатом общих проблем детства, таких как средний отит, ссадина роговицы, волосяной жгут, перекрут яичка или яичника или аппендицит. Дети с ВНИ также подвержены повышенному риску ГЭРБ, язвы желудка, острого панкреатита (связанного с вальпроевой кислотой и гипотермией), холецистита (связанного с кормлением через зонд), инфекций мочевыводящих путей, нефролитиаза (связанного с неподвижностью, топираматом и кетогенной диетой). , подвывих бедра, перелом (риск остеопороза, связанный с неподвижностью и некоторыми противосудорожными препаратами) и зубная боль.Такие проблемы, как подвывих бедра, у одних могут быть источником симптомов, а у других — случайной находкой.

Оценка источников ноцицептивной боли

Не существует согласованной стандартной оценки ноцицептивной боли для детей с SNI. Решения будут основываться на анамнезе и обследовании, риске пропуска конкретного источника и степени инвазивности диагностического исследования. Из анамнеза можно определить, когда проводилось последнее стоматологическое обследование, связаны ли симптомы с движением (перелом или подвывих бедра), есть ли у ребенка вентрикулоперитонеальный шунт, а также другие детали, относящиеся к потенциальным источникам.Дети старшего возраста с умеренной умственной отсталостью могут указывать на место боли. Тщательное медицинское обследование включает осмотр ребенка без одежды. Подробности включают определение того, воспроизводится ли болевое поведение при движении гастростомической трубки и возникает ли боль при позиционировании или пальпации конечностей (таблица 6). Части обследования должны быть максимально изолированы, чтобы определить, постоянно ли локализуется болевой ответ в одной области. Если дать ребенку возможность успокоиться и расслабиться между областями исследования, можно свести к минимуму искажающую информацию.

ТАБЛИЦА 6

Физикальное обследование как часть ноцицептивной оценки

Базовые исследования, которые могут помочь в обнаружении источника боли, включают анализы крови (базовая метаболическая панель, полный анализ клеток крови, аланинаминотрансфераза, общий билирубин, щелочная фосфатаза, амилаза , липаза), моча (общий анализ мочи и посев), гваяковый стул, pH желудка у пациента с гастростомической трубкой, а также рентгенография или сканирование костей при подозрении на перелом. ³⁵ ^, ³⁶ Стоматолог, в идеале имеющий опыт работы с детьми с особыми медицинскими потребностями, может пройти стоматологическое обследование, если будут выявлены особые проблемы или если в прошлом году стоматологический осмотр не проводился.Если первоначальная оценка отрицательна, часто начинают эмпирическое лечение ГЭРБ с одновременным рассмотрением других тестов.

После этой первоначальной оценки ребенка, у которого в анамнезе не было раздражительности и повторяющегося болевого поведения, может потребоваться дальнейшая диагностическая оценка. Это обследование может включать в себя УЗИ брюшной полости или компьютерную томографию, серию исследований верхних отделов желудочно-кишечного тракта, исследование импеданса и эндоскопию, в зависимости от истории болезни и обследования. У ребенка с хронической раздражительностью в анамнезе, которая со временем возросла до уровня беспокойства для родителей, было бы разумно начать эмпирическое испытание лекарств, направленное на источники болевого поведения в ЦНС, при одновременном рассмотрении дальнейших диагностических исследований, которые являются инвазивными.На рисунке 1 представлены рекомендации по этому процессу принятия решений.

РИСУНОК 1

Решения при выявлении болевого поведения у детей с ВНИ. Abd U / S, УЗИ брюшной полости; алк фос, щелочная фосфатаза; АЛТ, аланинаминотрансфераза; BMP, основная метаболическая панель; Общий анализ крови, общий анализ крови; t bili, общий билирубин; UA / UCx, анализ мочи / посев мочи.

Токсичность лекарств и отмена

Многие из особенностей, связанных с токсичностью определенных лекарств, включают болезненное поведение.³⁷ ^, ³⁸ Примеры включают серотониновый синдром с признаками, включающими тахикардию, гипертензию, потоотделение, гипертермию, повышенный мышечный тонус, клонус, возбуждение, расширение зрачков и диарею. ³⁷ Лекарства, которые следует рассмотреть, включают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклические антидепрессанты (ТЦА), линезолид, трамадол, фентанил, метоклопрамид, ондансетрон, декстрометорфан и, в некоторых случаях, несколько таких лекарств, используемых в комбинации.³⁷ Другой пример со схожими характеристиками — злокачественный нейролептический синдром, связанный с антагонистами дофамина, такими как метоклопрамид и рисперидон. ³⁸ Другие проблемы, которые могут проявляться при болевом поведении, включают парадоксальные реакции на лекарства, в том числе на бензодиазепины, холинолитики, СИОЗС и нейролептики. Из анамнеза можно определить, было ли лечение начато за несколько дней или недель до появления симптомов.

Непреднамеренное внезапное прекращение приема или быстрое уменьшение дозы некоторых лекарств также может проявляться болезненным поведением.Лекарства включают бензодиазепины, баклофен, опиоиды и ТЦА. Симптомы отмены включают возбуждение ЦНС (возбуждение, мышечные спазмы), активацию симпатической нервной системы (тахикардия, гипертония, потоотделение) и желудочно-кишечные симптомы (рвота, диарея).

Делирий

Делирий — это нарушение сознания с острым началом, продолжающимся от нескольких часов до нескольких дней, и колеблющимся течением. Характеристики, описанные у взрослых, включают расстройство мышления, изменение познания, невнимательность, изменение цикла сна и бодрствования, нарушения восприятия и психомоторные расстройства.³⁹ Признаки делирия трудно оценить у детей с ВНИ, некоторые признаки которых связаны с болью в этой группе. Причины делирия включают прием лекарств, боль, стресс, болезни, инфекции и метаболические нарушения.

Делирий может быть важным фактором для детей в отделении интенсивной терапии, и инструменты оценки разрабатываются для использования с детьми. ⁴⁰ ^, ⁴¹ В одном исследовании делирия в отделении интенсивной терапии интенсивной терапии у 22 из 111 пациентов была выявлена значительная задержка в развитии.Использование инструмента Cornell Assessment of Pediatric Delirium в этой группе имело низкую специфичность 51,2% по сравнению со специфичностью 86,5% у пациентов без задержки с общей специфичностью 79,2%. ⁴⁰ В этом исследовании подчеркивается проблема выявления проблем, которые имеют частично совпадающие характерные черты, у детей с SNI.

Невропатическая боль (периферическая и центральная)

Невропатическая боль возникает из-за повреждения или дисфункции периферических нервов (периферическая невропатическая боль) или ЦНС (центральная невропатическая боль).Нейропатическая боль имеет некоторые характеристики, отличные от ноцицептивной боли. Описатели боли у тех, кто может сообщить, включают жгучую, шоковую, стреляющую, покалывающую или игольчатую боль. Боль может быть постоянной или повторяющейся, включая боль, которая возникает спонтанно без известного триггера. Невропатическую боль бывает трудно лечить, но часто для лечения используются нетрадиционные анальгетики, такие как антидепрессанты и противосудорожные препараты. Польза от лекарств, применяемых при нейропатической боли, может косвенно свидетельствовать об этом источнике хронической боли у детей с ВНИ.¹³ ^, ⁴² ^— ⁴⁵

Нейропатическая боль может вызывать боль из-за раздражителя, который обычно не приводит к боли (аллодинии) или усилению болевой реакции на болевой раздражитель (гипералгезия). О невропатической боли у детей с SNI свидетельствуют более высокие исходные оценки боли, когда они не считаются испытывающими боль, а также значительная интенсивность и продолжительность симптомов, которые были приписаны рутинным проблемам. ⁵ ^, ⁹ ^, ¹⁰ ^, ²³ ^, ²⁴ ^, ⁴⁶ Примеры, предполагающие гипералгезию, включают запор со средней интенсивностью 6.2 из 10 и продолжительностью 24,5 часа, и прорезывание зубов со средней интенсивностью 5,2 из 10 и продолжительностью 18,5 часов. ⁹

Хирургическое вмешательство может привести к развитию невропатической боли. О стойкой боли сообщалось у 10–50% взрослых после обычных операций, и она становилась сильной у 2–10% этих пациентов. ⁴⁷ В одной серии случаев у 6 детей с церебральным параличом выявлена невропатическая боль после ортопедической операции на нижних конечностях. ⁴⁸ Кроме того, с некоторыми заболеваниями нервной системы связана болезненная периферическая нейропатия.

Центральная невропатическая боль может развиться, когда повреждение или заболевание ЦНС затрагивает таламус или спиноталамический тракт. ⁴⁹ ^— ⁵¹ Центральная невропатическая боль лучше всего изучена у взрослых с такими проблемами, как рассеянный склероз (РС) или после травмы сосудов головного мозга. Сообщалось о результатах таламической МРТ при различных состояниях, включая метаболические и генетические нарушения (синдром Ли, болезнь Краббе, болезнь Канавана, болезнь Александра, ганглиозидоз, нейрональный цероидный липофусциноз, синдром Ретта), инфекции (цитомегаловирус, токсоплазмоз), синдром осмотической демиелинизации и гипоксически-ишемическое повреждение.⁵² ^— ⁵⁵ Эта информация предполагает риск центральной невропатической боли у детей с ВНИ, но не указывает, у какого ребенка могут развиться симптомы, связанные с этой проблемой. Симптомы центральной невропатической боли могут быть постоянными и включать внезапные приступы сильной боли. Другие симптомы включают висцеральную боль, связанную с расширением желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря, которую один взрослый описал как чувство «будто у меня взорвется кишечник». ⁵⁶

Висцеральная гипералгезия

Висцеральная гипералгезия — это измененный порог возникновения боли в ответ на раздражитель в желудочно-кишечном тракте.⁵⁷ В результате нормальный раздражитель, такой как вздутие живота и давление в желудочно-кишечном тракте, или незначительное повреждение ткани, например, при ГЭРБ, может вызвать сильную боль. Считается, что травма или воспаление желудочно-кишечного тракта вызывает сенсибилизацию висцеральных афферентных путей, что приводит к висцеральной гипералгезии. ⁵⁷ ^, ⁵⁸ Висцеральная гипералгезия также может называться висцеральной дизестезией, что указывает на неприятные ощущения (Таблица 1).

Исследования определяют желудочно-кишечный тракт как один из наиболее частых источников повторяющейся боли у детей с ВНИ, несмотря на лечение таких распространенных источников, как ГЭРБ и запор. ⁹ ^— ¹¹ ^, ¹³ ^, ⁵⁹ ^, ⁶⁰ Отмечено, что боль, связанная с кишечником, имеет высокую интенсивность боли 7,5 из 10, уступая только боль неизвестной причины. ⁹ Такая информация предполагает, что висцеральная гипералгезия и центральная невропатическая боль являются потенциальными источниками повторяющегося болевого поведения у детей с ВНИ.

Висцеральная гипералгезия была идентифицирована как источник желудочно-кишечных симптомов у 12 из 14 слабых с медицинской точки зрения детей, большинство из которых страдали церебральным параличом, с симптомами, которые сохранялись после приема лекарств от ГЭРБ и фундопликации по Ниссену. ⁵⁸ У меньшего числа выявлено нарушение моторики желудочно-кишечного тракта. Из них 7 имели как нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, так и висцеральную гипералгезию, и только у 2 из 14 детей было нарушение моторики как единственная выявленная проблема.⁵⁸ В другом исследовании желудочно-кишечные симптомы были отмечены у 14 из 22 детей с ВНИ и стойкой болью, все из которых получали лечение ГЭРБ. ¹³ В обоих исследованиях препараты, используемые для лечения висцеральной гипералгезии и центральной невропатической боли, приводили к улучшению симптомов, включая уменьшение рвоты и рвоты, улучшение переносимости пищи, увеличение веса и переход от еюностомии к питанию через гастростомический зонд. ¹³ ^, ⁵⁸

Фундопликация по Ниссену и установка гастростомической трубки могут быть еще одним риском висцеральной сенсибилизации желудочно-кишечного тракта.Более высокий уровень боли в ответ на ту же степень вздутия желудка был выявлен после фундопликации по Ниссену. ⁶¹ Кроме того, родители детей с ВНИ сообщили об усилении болевых симптомов после установки гастростомической трубки. ⁶²

Информация из анамнеза может указывать на висцеральную гипералгезию и / или центральную невропатическую боль как потенциальные источники симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта у детей с ВНИ. Вопросы включают в себя те, которые предполагают более низкий порог возникновения боли в желудочно-кишечном тракте, и могут включать в себя боль в анамнезе, связанную с кормлением через гастростомию или еюностомию, кишечные газы и боль перед дефекацией с облегчением после дефекации.О таких источниках боли можно также предположить по уменьшению симптомов, когда смесь через зонд для кормления заменяется раствором электролита или кормление через зонд проводится при введении внутривенных жидкостей. Такая информация из анамнеза предполагает снижение порога возникновения болезненных симптомов от стимуляции желудочно-кишечного тракта.

Вегетативная дисфункция

Вегетативная дисфункция — еще один потенциальный источник болевого поведения у детей с ВНИ. ⁵ ^, ⁶³ Другие термины включают дизавтономию, автономный шторм, симпатический шторм, таламический шторм и пароксизмальную вегетативную нестабильность с дистонией.Признаки, указывающие на вегетативную дисфункцию, включают изменение частоты сердечных сокращений и температуры тела; бледная кожа или покраснение кожи; рвота, рвота и боль в животе; потливость; и повышенное производство слюны. ⁶⁴ ^— ⁶⁶ Некоторые особенности поведения связаны с болью, а другие могут способствовать возникновению дискомфорта.

Приступы

Для ребенка с постоянным возбуждением и болевым поведением можно рассмотреть возможность использования ЭЭГ для определения того, связано ли движение, связанное с событиями, с припадками.ЭЭГ требует внимательного рассмотрения, потому что у ребенка могут быть результаты, указывающие на судорожную активность, при одновременном наличии источника боли, изменяющего порог судорог. Судороги у взрослых обычно не считаются болезненными. ⁶⁷ Дискомфорт может возникнуть в постиктальный период из-за повторяющихся движений или травм.

Спастичность, мышечные спазмы и дистония

У детей с SNI и повторяющимся болевым поведением может быть неясно, являются ли ассоциированная спастичность или дистония прямой причиной болевого поведения или хронический источник боли вызывает какие-либо наблюдаемые изменения тонуса и боли. движение.Когда болевое поведение сочетается со спастичностью или дистонией, детям с SNI может быть полезен мультимодальный подход, включая вмешательства, направленные на источники хронической боли, а также спастичность или дистонию.

Спастичность определяется как гипертонус, при котором растяжение мышцы с увеличивающейся скоростью приводит к более высокому тонусу или сопротивлению движению извне. ⁶⁸ Спастичность часто безболезненна, но со временем может привести к болезненному повреждению опорно-двигательного аппарата. Кроме того, сильные мышечные спазмы могут вызывать периодическую боль.Спастичность и мышечные спазмы могут усиливаться при остром заболевании и боли. Дистония — это двигательное расстройство, характеризующееся непроизвольными мышечными сокращениями, которые приводят к повторяющимся скручивающим движениям и / или неправильным позам. ⁶⁸ Как и спастичность, дистония обычно не вызывает боли, и боль из любого источника может усилить движения, связанные с дистонией.

Подвывих бедра

Подвывих / вывих бедра является потенциальным источником хронической ноцицептивной боли. Поскольку эта проблема часто встречается у детей, не посещающих амбулаторное лечение, с ВНИ, это может быть случайная находка при оценке источника боли.⁶⁹ Вмешательства по этой проблеме заслуживают рассмотрения, когда размещение, перенос, купание, одевание и уход за подгузниками затруднены из-за боли или ограничения диапазона движений.

Может сосуществовать более одного источника боли

Дети с СНН подвержены риску нескольких источников болевого поведения. У ребенка может быть ГЭРБ или спастичность, а также центральная нейропатическая боль. Сосуществующие источники боли могут быть очевидны только после улучшения симптомов, но остаются неприятными после лечения таких проблем.О наличии более одного источника боли также можно подозревать по симптомам, несоразмерным с проблемой, таким как продолжительный и сильный плач, связанный с запором у ребенка с центральной болью. Если рассматривать более одного источника, такие дети могут быстрее почувствовать улучшение симптомов.

Лечение боли

Лечение боли начинается с всестороннего обследования с начальной целью по возможности выявить и устранить причину. Некоторые источники, такие как боль от перелома, требуют временного лечения боли.Большая проблема возникает, когда болевое поведение определяется как повторяющееся или хроническое. Общие принципы лечения боли могут служить руководством на протяжении всего этого процесса. Первоначальные соображения включают адаптацию терапии к каждому ребенку на основе тяжести, частоты и продолжительности эпизодов и ожидаемого результата после эмпирического исследования лекарств, направленного на потенциальные источники хронической боли, а также тщательное наблюдение и доступность на протяжении всего этого процесса. ⁷

Инструмент для руководства выбором лекарств, именуемый «лестницей обезболивания» и первоначально применяемый при онкологической боли, был разработан Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 1986 году.Недавно он был пересмотрен для детей с трехступенчатой лестницы на двухступенчатую из-за опасений, что предыдущая вторая ступень ⁷ включала кодеин, лекарство, которое больше не рекомендуется на регулярной основе, учитывая общепризнанные опасения по поводу безопасности и эффективности, связанные с генетическими факторами. вариабельность обмена веществ. ⁷⁰ ^, ⁷¹ Трамадол также был включен на втором этапе, хотя ВОЗ предполагает, что риски, связанные с сильными опиоидами, такими как морфин, приемлемы по сравнению с неопределенностью ответа и риском, связанным с трамадолом у детей.⁷

Первый шаг используется при умеренной боли и включает использование неопиоидных анальгетиков. Второй этап используется при умеренной и сильной боли и включает использование опиоидных анальгетиков, начиная с более низкой дозы при умеренной боли. На любом этапе можно использовать адъювантные препараты. К ним относятся лекарства, такие как противосудорожные средства и антидепрессанты, которые могут оказывать положительное влияние на определенные типы боли, такие как невропатическая боль, или другие, которые могут усилить эффективность лекарств, используемых для лечения боли.

Другие принципы лечения боли, которыми руководствуется ВОЗ, включают «по часам», «через рот» и «по ребенку», ⁷, что указывает на то, что лечение следует назначать при частой боли с помощью спасательных доз обезболивающих. или другие соответствующие лекарства, доступные по мере необходимости. Лекарства должны вводиться наименее инвазивным путем, например энтеральным, трансбуккальным или трансдермальным, и должны быть адаптированы к потребностям ребенка и реакции на лечение. Внутримышечная инъекция не подходит для обезболивания, учитывая другие доступные варианты доставки.

Неясно, насколько хорошо лестница обезболивания ВОЗ применима к детям с ВНИ, потому что она не изучалась в этой популяции, но принципы ее использования применимы к онкологическим больным. У детей с SNI может быть больше шансов иметь хроническую боль, связанную с поражением ЦНС (Таблица 5), и не все центральные источники реагируют на опиоиды. Лекарства, направленные на эти источники болевого поведения в ЦНС (таблица 7), могут иметь преимущественную роль у детей с ВНИ до употребления круглосуточных опиоидов.Признавая эти проблемы, была предложена альтернатива лестнице обезболивания ВОЗ для использования у детей с SNI и повторяющейся болью, обозначенная как лестница «нейроболи». ⁴⁵

ТАБЛИЦА 7

Лекарства от острой и хронической боли

Поскольку не существует стандартного подхода к лечению боли и симптомов у детей с SNI, ⁴³ эмпирический выбор лекарств от стойкого болевого поведения лучше всего руководствоваться в первую очередь безопасностью лекарств , с информацией об их эффективности при хронических источниках боли, в первую очередь, на основе данных у взрослых.Предложенная лестница нейроболи для детей с SNI и стойким болевым поведением использует этот подход, например, предлагает испытание габапентина перед ТЦА или метадоном.

Препятствия к лечению боли

Страхи, которые обычно возникают при выборе обезболивающих, особенно опиоидов, включают вред, наркоманию, маскировку боли от новой проблемы и слишком быстрое прекращение действия при выявлении источника боли. Страх угнетения дыхания — одно из главных препятствий к употреблению опиоидов. Знание цели лечения боли может помочь при рассмотрении этого риска.Например, употребление опиоидов после операции включает мониторинг для выявления и лечения угнетения дыхания, что соответствует цели безопасного обеспечения комфорта и предотвращения любого вреда. Напротив, когда намерение облегчить боль является основной и приоритетной целью у ребенка с ограничивающим жизнь состоянием, принятие низкого риска угнетения дыхания этически допустимо, наряду с отказом от наблюдения в такое время. Риск значительного угнетения дыхания невелик при соблюдении научно обоснованных рекомендаций по дозировке и медленном титровании, начиная с начальной дозы, которая подбирается индивидуально для пациента.Если возможно, возможна консультация специалиста. Опасения не должны мешать адекватному лечению симптомов. Скорее, доступ к опыту или продвижение собственного опыта через образование может дать рекомендации о том, как безопасно начинать прием опиоидов, а также других лекарств, отслеживать эффективность и побочные эффекты, корректировать дозу по мере необходимости и рассматривать другие варианты лечения при появлении симптомов. не улучшился должным образом.

Связь употребления опиоидов с уходом за пациентами в конце жизни может создать предположение, что опиоиды ускоряют смерть.Опиоиды не ускоряют смерть при правильном применении и могут повысить комфорт на протяжении всей жизни. В серии случаев, когда дети с СНН получали морфин по расписанию по поводу рецидивирующего респираторного дистресс-синдрома с ассоциированным болевым поведением, один родитель сказал: «Я думаю, что [мой сын] прожил так долго из-за улучшенного комфорта, [поскольку] он раньше так много боролся. с каждой болезнью », — это мнение разделяли несколько родителей и медсестер. ⁷² Когда родители видят пользу от симптоматического лечения, страх врача может продолжаться и мешать продолжающемуся использованию лекарств, корректировке дозировки и дополнительным испытаниям, когда это необходимо.Хотя врачи знали о пользе опиоидов при тяжелой одышке у взрослых, оставался значительный разрыв между пользой для пациентов и членов семьи, осуществляющей уход, и опасениями врачей по поводу употребления опиоидов. ⁷³

Страх родителей перед зависимостью можно решить, проанализировав разницу между физической зависимостью и наркозависимостью. Родители могут быть проинформированы о необходимости постепенно снижать дозу лекарства, чтобы избежать симптомов отмены из-за внезапной остановки или уменьшения дозы лекарства.Напротив, наркомания относится к психологическому желанию и зависимости от наркотика.

Еще одним широко распространенным опасением является то, что эффективное лечение боли замаскирует боль от нового источника боли, но этого не происходит, как отмечалось в серии случаев детей с ВНИ, когда во время эффективного лечения симптомов повторяющегося болевого поведения Инфекции мочевыводящих путей у 3 пациентов были идентифицированы по появлению нового болевого поведения. ¹³

Лечение острой боли: процедурная и послеоперационная боль

При болезненных процедурах следует использовать обезболивающие.Стратегии включают прием лекарств наряду с нефармакологическими вмешательствами, такими как музыка, отвлечение и удержание. ⁷⁴ Варианты доставки лекарств для процедурного обезболивания включают местные, энтеральные, внутривенные, интраназальные и ингаляционные препараты. ⁷⁵ ^— ⁷⁷ Существует множество руководящих принципов и политических заявлений по обезболиванию, ⁷⁵, однако боль во время процедур у детей часто не лечится. ⁷⁷

В идеале для лечения послеоперационной боли требуется междисциплинарная команда врачей, которая оценивает и контролирует боль и при необходимости вносит коррективы.Семья может участвовать на всех этапах, от разработки плана до его реализации и мониторинга. План может включать превентивное лечение запора, который может усугубиться анестезией и опиоидами.

Послеоперационное обезболивание, включая использование внутривенных опиоидов у детей с ВНИ, требует наличия команды, обладающей опытом безопасного обезболивания. Бензодиазепины могут играть вспомогательную роль в послеоперационном ведении детей со спастичностью. При ортопедической хирургии нижних конечностей некоторые врачи используют инъекции ботулинического токсина, чтобы уменьшить последствия послеоперационной спастичности, что особенно полезно для ребенка, находящегося в неподвижном состоянии на несколько недель.⁷⁸ Периоперационный габапентин может помочь уменьшить боль и потребность в опиоидах после операции, как было отмечено у детей, перенесших спондилодез. ⁷⁹ ^, ⁸⁰ Эпидуральная анальгезия также рекомендуется для некоторых пациентов. ⁸¹ ^— ⁸³

Лечение хронической боли

При сохранении болевого поведения можно рассмотреть эмпирическое испытание анальгетиков. ¹⁷ Не существует абсолютного «переломного момента», когда тяжесть, частота и продолжительность эпизодов с болевым поведением требуют эмпирического исследования лекарств по сравнению с дальнейшим диагностическим тестированием.Рассмотрение основных источников симптомов вместе с родителями может свести к минимуму предположение о том, что тестирование в конечном итоге определит источник, подлежащий лечению, что может облегчить более раннее начало испытания лекарств, направленных на источники хронической боли, которые не могут быть идентифицированы с помощью диагностических тестов. Проведение эмпирических испытаний лекарств с одновременным рассмотрением инвазивных тестов, таких как эндоскопия или исследование импеданса, поможет избежать необходимости в таких тестах при улучшении симптомов. Эмпирическое исследование также может быть рассмотрено перед хирургическим вмешательством по поводу ГЭРБ и спастичности с ассоциированным болевым поведением, потенциально избегая хирургического вмешательства при адекватном улучшении симптомов.

Руководящие принципы лечения повторяющихся эпизодов болевого поведения у детей с ВНИ включают частоту и продолжительность событий. Редкие эпизоды можно адекватно контролировать с помощью лекарств, используемых по мере необходимости, наряду с нефармакологическими стратегиями. Когда эпизоды происходят еженедельно, можно рассмотреть запланированное лечение с целью минимизировать частоту, продолжительность и тяжесть эпизодов. Иногда у ребенка может быть месячный цикл боли, например, у мужчин с SNI, описанных как ежедневные тяжелые симптомы в течение 7-10 дней каждый месяц в течение не менее 4 лет, со значительным преимуществом, отмеченным после нескольких испытаний лекарств, направленных на нейропатическую боль .¹³

Постановка реалистичных целей может лучше подготовить семьи на протяжении всего процесса лечения, направленного на источники хронической боли, отражая неспособность «исправить» источники хронической боли, возникающие из-за нарушения нервной системы. Можно признать желаемую цель улучшения контроля над симптомами, признавая при этом, что ожидаемая польза не всегда может быть достигнута.

Вмешательства при боли

Вмешательства начинаются с ежедневного устранения ожидаемых источников дискомфорта у детей с ВНИ, таких как изменение положения тела.Способность утешить ребенка такими вмешательствами, наряду с другими стратегиями обеспечения комфорта, указывает на то, что повседневные потребности были удовлетворены. У детей со стойким болевым поведением, несмотря на такие стратегии, можно рассмотреть и использовать лекарства (таблица 7) и нефармакологические стратегии. При необходимости можно проконсультироваться со специалистами по лечению боли, такими как специалисты по боли или паллиативной медицине.

Нестероидные противовоспалительные препараты и ацетаминофен

Лекарства, применяемые при умеренной боли, включают парацетамол и нестероидные противовоспалительные препараты.⁷ Побочные эффекты при хроническом применении нестероидных противовоспалительных препаратов включают гастрит и желудочно-кишечные кровотечения. Отсутствие пользы может косвенно указывать на проблему более серьезную, чем обычная боль или боль. В это время можно рассмотреть возможность проведения эмпирического исследования источников хронической боли. Эти препараты по-прежнему играют важную роль, учитывая их преимущества при использовании в комбинации.

Трамадол

Обезболивающий эффект трамадола включает слабую активность агониста μ-опиоидов и слабое ингибирование обратного захвата норэпинефрина и серотонина.⁸⁴ ^, ⁸⁵ Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) недавно выпустило предупреждение о том, что трамадол не следует использовать для лечения боли у детей младше 12 лет, и предупреждение о его использовании у подростков от 12 до 18 лет. страдают ожирением или такими состояниями, как обструктивное апноэ во сне или тяжелые заболевания легких, которые могут увеличить риск угнетения дыхания и смерти. ⁸⁶ Некоторые люди из-за генетических вариаций являются сверхбыстрыми метаболизаторами, которые быстрее и полностью превращают трамадол в O-десметилтрамадол, активную форму опиоида, что приводит к этому риску.Лестница обезболивающих ВОЗ для детей рекомендует начинать прием сильных опиоидов с более низкой дозы при умеренной боли, а не использовать трамадол. ⁷ У пожилых пациентов трамадол следует применять с осторожностью у пациентов с судорожным расстройством, принимающих лекарства, которые являются ингибиторами CYP2D6 и CYP3A4, а также с лекарствами, которые связаны с серотониновым синдромом. ³⁷ ^, ⁸⁷

Опиоиды

Для употребления опиоидов необходимы знания о дозировке, титровании, побочных эффектах и о том, когда рассматривать ротацию опиоидов, информация, более подробно описанная в другом месте.⁸⁴ ^, ⁸⁵ Использование опиоидов у детей с ВНИ включает лечение острой ноцицептивной боли, острой прорывной боли, которая возникает, несмотря на прием назначенных лекарств от источников хронической боли, а также периодические вегетативные бури или одышку. ⁷²

Если опиоид является единственным лекарством, используемым от частой боли, его лучше всего назначать круглосуточно, исходя из продолжительности эффекта, обычно каждые 4 часа при энтеральном введении, с доступной дозой, необходимой для снятия боли. .⁷ Мониторинг определит, когда необходимо скорректировать запланированную дозу.

Одним из ограничений использования опиоидов при хронической боли у детей с зондовым питанием является требуемая частота дозирования опиоидов короткого действия и меньшее количество вариантов длительного действия. Варианты более длительного действия включают раствор метадона или трансдермальный пластырь с фентанилом. Фентаниловый пластырь не следует использовать для купирования острой боли. Заполненные гранулами морфина капсулы пролонгированного действия можно вводить через гастростомическую трубку, если эквивалентная суточная доза морфина короткого действия преобразуется в доступные капсульные дозы, путем суспендирования гранул в воде и введения через гастростомическую трубку размером 16 F или больше. хотя следует соблюдать осторожность, чтобы не раздавить и не растворить гранулы.⁸⁸ ^, ⁸⁹ Этот процесс отличается от таблеток длительного действия, которые нельзя открывать или измельчать и поэтому нельзя вводить через зонд для кормления.

Метадон — единственный опиоид длительного действия, доступный в жидком виде. Обезболивающие эффекты метадона включают активность µ-опиоидного агониста и антагониста рецептора N -метил-d-аспартата в отношении глутамата, возбуждающего нейромедиатора в ЦНС, что теоретически обеспечивает дополнительную пользу для детей с СНН и хронической болью.Его использование требует опыта, учитывая его двухфазное выведение и изменения в метаболизме с другими лекарствами. ⁹⁰ ^, ⁹¹ Возможные лекарственные взаимодействия включают многие лекарства, обычно используемые для детей с ВНИ, включая фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, ципрофлоксацин, диазепам, метронидазол и эритромицин. ⁹⁰ ^, ⁹¹

При употреблении опиоидов необходимо предвидеть и контролировать побочные эффекты. ⁸⁴ ^, ⁸⁵ У детей с SNI риск угнетения дыхания можно свести к минимуму, уделив внимание деталям пациента, таким как наличие тяжелой гипотонии и обструктивного апноэ, и определив, были ли недавно начаты другие седативные препараты.Запор лучше всего лечить превентивно, начав лечение, которое включает в себя стимулирующее слабительное и не ограничивается размягчителями стула, или увеличив количество препаратов, уже применяемых для лечения запора. ⁸⁴ Также может возникнуть зуд — проблема, которую следует учитывать при появлении нового возбуждения. Варианты лечения включают ротацию опиоидов, ондансетрон и антагонисты опиоидов. Антигистаминные препараты неэффективны, потому что зуд, вызванный опиоидами, не опосредован гистамином. Другие побочные эффекты от употребления опиоидов включают седативный эффект, обычно преходящий, и задержку мочи.

Не все дети с SNI и тяжелым болевым поведением будут реагировать на опиоиды, как указано в отчетах о случаях. ⁴⁴ ^, ⁴⁵ Опиоиды короткого действия могут быть лучше всего использованы в послеоперационном периоде, когда ожидается исчезновение источника боли, такого как перелом, и по мере необходимости при эпизодах прорыва. При необходимости специалисты по педиатрической боли и паллиативной помощи могут помочь с использованием опиоидных форм длительного действия.

Габапентиноиды

Габапентин и прегабалин являются наиболее часто используемыми противосудорожными средствами при невропатической боли.Данные, в основном у взрослых, указывают на пользу многих источников хронической боли, рассмотренных ранее, включая периферическую невропатическую боль, ⁹² ^— ⁹⁵ центральную невропатическую боль, ⁴⁹ ^— ⁵¹ ^, ⁹⁵ висцеральная гипералгезия, ⁵⁸ ^, ⁹⁶ ^— ⁹⁸ вегетативная дисфункция, ⁶⁴ ^, ⁹⁹ и спастичность. ¹⁰⁰ Габапентин одобрен FDA для применения при постгерпетической невралгии у взрослых, дополнительной терапии при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией и без нее у пациентов старше 12 лет с эпилепсией, а также дополнительной терапии при лечении парциальных припадков у пациентов с эпилепсией. педиатрические пациенты от 3 до 12 лет.Показания к применению прегабалина, одобренные FDA, включают постгерпетическую невралгию у взрослых и диабетическую периферическую нейропатию. Использование габапентина и прегабалина для лечения потенциальных источников боли у детей с ВНИ не соответствует установленным показаниям, как это обычно бывает в педиатрии.

Габапентиноиды считаются препаратами первой линии при невропатической боли у взрослых. ⁹³ ^— ⁹⁵ В нескольких отчетах о случаях и 2 различных сериях случаев у детей с ВНИ указывали на уменьшение эпизодов болевого поведения, а также улучшение мышечных спазмов, непереносимости пищи и сна после лечения габапентином.¹³ ^, ⁴² ^— ⁴⁵ ^, ¹⁰¹

Анальгетический механизм не полностью изучен, хотя габапентиноиды, как отмечается, связываются с пресинаптическими потенциалзависимыми кальциевыми каналами в спинном роге, уменьшая высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров, таких как глутамат и вещество P. ¹⁰² Прегабалин имеет преимущество в виде дозирования два раза в день у детей старшего возраста, хотя имеется меньше информации о его применении по сравнению с габапентином у детей.Прегабалин также имеет линейную фармакокинетику по сравнению с уменьшающейся биодоступностью габапентина при более высоких дозах, хотя нет данных, указывающих, являются ли различия в абсорбции клинически значимыми у детей. Оба препарата требуют снижения дозы у детей с почечной недостаточностью и, по-видимому, схожи по профилям побочных эффектов, включая отсутствие известных лекарственных взаимодействий. ⁹³ ^, ⁹⁵

Учитывая ограниченные данные по лечению эпизодов стойкой и повторяющейся боли у детей с ВНИ, габапентин может быть целесообразным в эмпирическом исследовании первой линии на основе его безопасности и теоретической пользы для центрального источники боли (рис. 2).Клиницисты, регулярно оказывающие помощь детям с SNI, могут получить знания о его использовании, включая начальную дозу, титрование, начальную целевую дозу и возможные побочные эффекты (Таблица 8). Дозировка габапентина у детей указывает на то, что детям младше 5 лет требуется на 30% более высокая доза, при этом сообщается о дозах до 72 мг / кг в день (3600 мг / день). ¹³ ^, ¹⁰³ ^, ¹⁰⁴ У взрослых используются дозы до 3600 мг / день, хотя дозы более 2400 мг / день могут иметь постепенно меньшую пользу.Такая информация важна для проведения адекватного эмпирического исследования при определении начальной дозы, которую необходимо достичь.

РИСУНОК 2

Предлагаемые руководящие принципы фармакологического лечения повторяющихся эпизодов болевого поведения. ⁴⁵ ^, ⁹³ ^— ⁹⁵ ^, ¹⁰⁵ ^— ¹⁰⁷

ТАБЛИЦА 8

Руководства по дозированию анальгетиков и предлагаемые графики титрования

AMITRIP

лечить периферическую невропатическую боль, ⁹⁶ ^— ⁹⁸ центральную невропатическую боль, ⁴⁹ ^, ⁵¹ ^, ⁹⁵ и висцеральную гипералгезию.⁵⁸ ^, ⁹⁶ Их механизмы действия включают пресинаптическое ингибирование обратного захвата норэпинефрина и серотонина, что приводит к модуляции нисходящего ингибирования со стороны ЦНС. ⁹⁵ Оба препарата также обладают антихолинергическими свойствами с последующими побочными эффектами, включая седативный эффект, запор и задержку мочи, а также возможную пользу из-за снижения выработки секреции. Побочные эффекты можно уменьшить путем медленного титрования до начальной целевой дозы.Нортриптилин обладает более низким антихолинергическим действием, хотя неясно, имеет ли он клиническое значение у детей. ТЦА следует с осторожностью использовать с другими лекарствами, которые могут вызвать серотониновый синдром. Другие факторы риска включают потенциальную сердечную аритмию, в том числе удлинение интервала QT. По этим причинам TCA требует опыта в их использовании.

Нортриптилин и амитриптилин считаются препаратами первой или второй линии для лечения нейропатической боли у взрослых. ⁹³ ^— ⁹⁵ У них есть преимущество дозирования один или два раза в день.Учитывая отсутствие доказательств у детей с SNI и потенциальными побочными эффектами, TCA может быть разумным препаратом второй линии после испытания габапентиноида у таких детей с повторяющимся болевым поведением (рис. 2). ТЦА можно начинать, продолжая прием габапентина. Этот подход поддерживается одним исследованием, которое выявило большую пользу от комбинации габапентина и нортриптилина по сравнению с комбинацией габапентина и нортриптилина, назначенной исключительно при нейропатической боли у взрослых. ¹⁰⁵

Комбинации лекарств от нейропатической боли

Комбинация 2 или более лекарств от нейропатической боли может улучшить анальгетическую эффективность и уменьшить общие побочные эффекты, если синергетический эффект позволяет снизить дозу.¹⁰⁶ ^, ¹⁰⁷ Комбинации, изучаемые при невропатической боли, включают габапентин плюс нортриптилин, габапентиноид плюс опиоид и ТЦА плюс опиоид. Общие принципы при рассмотрении комбинации включают выбор лекарств со следующими характеристиками: (1) максимальная эффективность, наименьшее количество побочных эффектов и минимальное нежелательное взаимодействие с другими лекарствами; (2) минимальное нежелательное взаимодействие лекарств друг с другом; (3) различные профили побочных эффектов; (4) разные механизмы действия; и (5) разные места действия.¹⁰⁶ На рис. 2 представлены предлагаемые руководящие принципы поэтапного подхода с использованием таких доказательств, а также информации из лестницы нейроболи и рекомендаций взрослых с нейропатической болью. ⁴⁵ ^, ⁹³ ^— ⁹⁵

Клонидин

Клонидин — α2-агонист, используемый при лечении спастичности ¹⁰⁸ и вегетативной дисфункции. ¹⁰⁹ Он также потенциально обладает легким обезболивающим действием за счет ингибирования высвобождения вещества P.¹¹⁰ Клонидин может играть роль в лечении симптомов у детей с ВНИ, когда сопутствующие проблемы включают значительную гипертонию или когда признаки указывают на вегетативную дисфункцию. Клонидин также имеет предполагаемое преимущество в уменьшении восприятия боли при растяжении желудка и толстой кишки. ¹¹¹ Побочные эффекты седативного эффекта и гипотензии можно уменьшить с постепенным увеличением до начальной целевой дозы. Дети с SNI, которые не могут самостоятельно стоять, не будут иметь риска ортостатической гипотензии и связанного с этим падения.У детей с нарушением сна его можно использовать в ночное время, чтобы улучшить сон и свести к минимуму такие проблемы, как мышечные спазмы, которые могут нарушить сон. Клонидин не следует отменять внезапно из-за риска повторной гипертензии.

Ингибиторы обратного захвата серотонин-норэпинефрина

Ингибиторы обратного захвата серотонин-норэпинефрина (ИОЗСН) считаются терапией первой или второй линии для взрослых с невропатической болью. ⁹³ ^— ⁹⁵ Исследования проводятся преимущественно на взрослых пациентах с периферической нейропатической болью, с меньшим количеством исследований на центральную боль.Исследования у детей ограничиваются подростками, страдающими депрессией. ИОЗСН включают венлафаксин с немедленным высвобождением, который можно раздавить и ввести через зонд для кормления, и дулоксетин, который нельзя раздавить, потому что это капсула с пролонгированным высвобождением. СИОЗС более эффективны при нейропатической боли, чем СИОЗС, при этом СИОЗС показаны в качестве терапии четвертой линии при невропатической боли у взрослых. Считается, что ингибирование обратного захвата норэпинефрина полезно против нейропатической боли — свойство, присущее SNRI и TCA, но не SSRI.

Противосудорожные препараты: прочие

Противосудорожные препараты используются у взрослых с невропатической болью, включая вальпроевую кислоту, карбамазепин, окскарбазепин, ламотриджин и топирамат. Исследования у взрослых с периферической нейропатической болью показали неоднозначные результаты, а у взрослых с центральной невропатической болью проведено немного исследований. В целом, они считаются третьей или четвертой линией лечения периферической и центральной нейропатической боли у взрослых. ⁹³ ^, ⁹⁵ Их роль у детей с SNI и стойким болевым поведением неясна.

Каннабиноиды

Дронабинол — синтетическая форма δ9-тетрагидроканнабинола, активного соединения растения каннабис. Дронабинол изучался у взрослых пациентов с рассеянным склерозом и черепно-мозговой травмой. ¹¹² Польза от центральной боли и спастичности была показана у пациентов с рассеянным склерозом. ⁹⁵ ^, ¹¹² Другие методы лечения каннабиноидов, используемые у взрослых, включают набилон, синтетический каннабиноид, и набиксимол, экстракт каннабиса, который доступен в Соединенном Королевстве и других странах, но не в Соединенных Штатах.⁹⁵ ^, ¹¹³ Такие методы лечения предлагаются в качестве лечения третьей линии нейропатической боли у взрослых. ⁹⁵ ^, ¹¹³ В недавнем заявлении о политике Американская академия педиатрии выступила против использования медицинской марихуаны вне регулирующего процесса FDA, но признает, что марихуана может быть вариантом введения каннабиноидов для детей с ограничением жизни или серьезно изнурительные состояния, и для которых текущие методы лечения неадекватны.¹¹⁴ Хотя данные по взрослым указывают на пользу при хронической нейропатической боли, а также при спастичности у пациентов с РС, исследований по использованию медицинской марихуаны у детей не проводилось. Американская академия педиатрии поддерживает исследования и разработки фармацевтических каннабиноидов и поддерживает обзор политики, продвигающей исследования по медицинскому применению этих соединений. ¹¹⁴

Бензодиазепины

Бензодиазепины обычно используются у детей с ВНИ при спастичности, дистонии, судорогах, дизавтономии, возбуждении и сне.Терпимость может развиться при ежедневном продолжительном использовании. Увеличение дозы по мере развития толерантности может увеличить риск побочных эффектов. Может оказаться трудным отделить потенциальный седативный эффект или парадоксальные эффекты, такие как возбуждение и раздражительность, от проблем, связанных с нарушением ЦНС. ¹¹⁵ ^, ¹¹⁶

Бывают случаи, когда польза от ежедневного употребления бензодиазепина может перевешивать недостаток толерантности и других проблем, таких как использование клоназепама при определенных типах приступов.По другим показаниям, например, при перемежающихся мышечных спазмах, вегетативных приступах или длительных судорогах, при необходимости можно идеально использовать бензодиазепины.

Другие соображения включают лекарственные взаимодействия с мидазоламом, диазепамом и клоназепамом в результате метаболизма ферментной системой P450. ¹¹⁷ ^— ¹¹⁹ Напротив, лоразепам метаболизируется путем конъюгации. Дети, которые начали принимать клоназепам, должны находиться под наблюдением на предмет развития значительной продукции слюны и бронхиального секрета, что, возможно, представляет больший риск у детей младшего возраста.¹²⁰ ^, ¹²¹ Мидазолам хорошо растворим в жирах, что со временем может привести к его накоплению. Продолжительное использование в больнице может привести к накоплению и длительному седативному эффекту. ¹²² Эти соображения в отношении мидазолама актуальны для детей с ВНИ, учитывая больший процент жира по отношению к массе тела. ¹²³ ^, ¹²⁴

Следует избегать внезапного прекращения приема пищи, поскольку это может произойти. Абстиненция может вызвать такие симптомы, как нервозность, возбуждение, беспокойство, учащенное сердцебиение, мышечные судороги, нарушение сна, расстройство желудочно-кишечного тракта и повышенная чувствительность к свету и звуку.Один обзор постепенного снижения дозы бензодиазепинов после длительного использования предполагал постепенное снижение дозы в течение 8–12 недель, например, снижение на 10% от первоначальной дозы каждые 7 дней. ¹²⁵ Если с устойчивым болевым поведением у ребенка с ВНИ удалось успешно справиться после испытаний других лекарств, можно рассмотреть возможность постепенного снижения дозы бензодиазепина.

Антипсихотики

Неясно, какую роль антипсихотики, в том числе атипичные нейролептики, такие как рисперидон, применяют при возбуждении и делирии, в лечении стойкого болевого поведения у детей с ВНИ.Доказательств у взрослых недостаточно, а побочные эффекты необходимо учитывать перед использованием в качестве дополнительной терапии боли. ¹²⁶ Антипсихотические препараты не следует использовать в качестве единственной терапии, когда у детей с SNI наблюдается стойкое болевое поведение. При использовании важно учитывать побочные эффекты.

Антипсихотики, а также СИОЗС применялись у детей с самоповреждающим поведением с переменным эффектом. Самоповреждающее поведение также идентифицируется как болевое поведение (таблица 3).Недавняя литература предполагает, что невропатическая боль является триггером наблюдаемого самоповреждающего поведения. ¹²⁷ ^, ¹²⁸ Лекарства, направленные на центральные источники боли, — это варианты, которые следует рассмотреть перед использованием нейролептиков и СИОЗС.

Лечение хронических проблем: спастичность, дистония, подвывих бедра и висцеральное растяжение

Лечение спастичности включает баклофен, агонист γ-аминомасляной кислоты. ¹⁰⁸ ^, ¹²⁹ Основной побочный эффект седативного действия можно свести к минимуму, медленно титруя дозу.Также есть опасения, что баклофен может усиливать судороги у детей с церебральным параличом. ¹³⁰ Другие лекарства от спастичности включают тизанидин, клонидин и дантролен. ¹⁰⁸ ^, ¹²⁹ Бензодиазепины от спастичности лучше всего использовать для прерывистого или краткосрочного использования. ¹²⁹

Внутримышечные инъекции ботулинического токсина для лечения очаговой спастичности могут помочь при сопутствующей боли у некоторых детей с церебральным параличом. ¹³¹ ^, ¹³² В исследованиях у взрослых ботулотоксин имел некоторую эффективность при невропатической боли с локализованными симптомами.¹³³

Размещение интратекальной помпы баклофена позволяет вводить непрерывные и / или импульсные дозы. Снижение спастичности при интратекальном введении баклофена хорошо задокументировано, а данные об обезболивании ограничены. ¹³⁴ Осложнения при интратекальном приеме баклофена включают нарушение функции, инфекцию, передозировку и отмену. ¹³⁵ Выборочная дорсальная ризотомия — еще один хирургический вариант лечения спастичности, хотя он лучше всего подходит для детей со спастической диплегией, которые амбулаторно и когнитивно не повреждены.¹³⁶

Вмешательства при дистонии включают лекарства и устройства, устанавливаемые хирургическим путем. Такие вмешательства менее эффективны у детей с вторичной дистонией, чем у детей с первичной дистонией, что, вероятно, отражает сосуществование других проблем ЦНС. ¹³⁷ ^, ¹³⁸ Лекарства включают баклофен, тригексифенидил и карбидопа / леводопа, но только баклофен имеет дозировку для детей, одобренную FDA. ¹³⁷ Бензодиазепины, нейролептики, миорелаксанты и пресинаптические препараты, истощающие дофамин, применялись с переменным успехом.¹³⁸ Также можно использовать внутримышечный ботулотоксин и интратекальный баклофен. Рандомизированное исследование интратекального баклофена при дистоническом церебральном параличе, включая его влияние на боль, продолжается. ¹³⁹ В подгруппе пациентов со значительной дистонией можно рассмотреть возможность имплантации стимулятора глубокого мозга в бледный шар. ¹³⁷

Нефармакологические стратегии для уменьшения последствий спастичности и дистонии включают фиксацию и позиционирование, пассивное растяжение, массаж и теплые ванны.Когда болевое поведение связано со спастичностью и дистонией, перед проведением хирургических вмешательств можно рассмотреть испытания лекарств от источников хронической боли. ¹³ ^, ¹³⁸

Вмешательства при подвывихе / вывихе бедра, которые приводят к боли или ограничению движений, включают инъекции ботулотоксина вокруг тазобедренного сустава для улучшения диапазона движений и комфорта. ¹³² Хирургические вмешательства также могут облегчить симптомы. ¹⁴⁰ ⇓⇓ ^— ¹⁴³ Обращение к хирургическому вмешательству в идеале предполагает наличие междисциплинарной группы врачей и постановку общих целей с семьей, учитывая потенциальные риски и длительный период восстановления для некоторых детей, включая боль до 6 месяцев.¹⁴¹

Лечение симптомов, связанных с расширением внутренних органов

У детей с SNI может наблюдаться обострение симптомов перед дефекацией или с задержкой мочи. Как обсуждалось в разделах, посвященных центральной невропатической боли и висцеральной гипералгезии, это усиление симптомов может отражать измененный порог появления симптомов во время висцерального расширения. У некоторых детей будет адекватная симптоматическая польза от вмешательств, которые уменьшают вздутие живота, включая лечение запора, который приводит к ежедневному испражнению, использование суппозитория во время постоянных симптомов, чтобы определить, является ли вздутие толстой кишки спусковым крючком (т. Е. Устранение симптомов после дефекации), а также использование периодической катетеризации мочи.Рекомендуемые препараты для кишечника включают полиэтиленгликоль, лактулозу, сенну, свечи и клизмы. ¹⁴⁴ Рассмотренные далее нефармакологические стратегии также могут быть полезными. Когда симптомы, связанные с висцеральным вздутием, возникают еженедельно после таких вмешательств, использование запланированного лекарства, направленного на нейропатическую боль / висцеральную гипералгезию, может уменьшить частоту, тяжесть и продолжительность связанных симптомов.

Нефармакологические стратегии, повышающие комфорт

Нефармакологические вмешательства являются важной частью лечения симптомов у всех детей с ВНИ.Простые стратегии включают в себя плотное пеленание, объятия, покачивание, изменение положения и массаж. ⁸⁴ Вспомогательное оборудование, такое как сиденья и поддерживающие подушки, может минимизировать позиционную боль. Другие меры включают теплые ванны, утяжеленные одеяла и музыку. Также было показано, что аудиотерапия уменьшает боль в послеоперационном периоде у педиатрических пациентов. ¹⁴⁵ Дополнительные и интегративные методы лечения могут включать эфирные масла, Рейки и иглоукалывание, при этом доказательства эффективности в этой популяции заметно ограничены.¹⁴⁶ Доверительные отношения с семьями могут улучшить раскрытие информации об используемых альтернативных лекарствах, которые могут иметь отношение к лекарственным взаимодействиям или источникам симптомов. Примером может служить риск серотонинового синдрома при применении зверобоя, женьшеня и триптофана в сочетании с другими лекарствами.

Сообщается, что вибростимуляция полезна для некоторых с хронической болью. ¹⁴⁷ ⇓ ^— ¹⁴⁹ Предлагаемая продукция включает вибрирующие коврики и подушки.Родители также могут наблюдать, как их ребенок выглядит расслабленным и чувствующим себя комфортно при использовании высокочастотной колебательной терапии грудной клетки для мобилизации слизистой оболочки. Другие сенсорные методы включают чрескожную электрическую стимуляцию нервов, когда невропатическая боль может быть хорошо локализована. ¹⁵⁰ Потенциальная польза от вибростимуляции и чрескожной электрической стимуляции нервов основана на теории контроля боли, согласно которой безболезненный стимул может усилить ингибирование ноцицептивной передачи.¹⁴⁹ ^, ¹⁵⁰

Расширение желудочно-кишечного тракта является важным фактором, учитывая более низкий порог появления симптомов у некоторых детей. ¹³ ^, ⁵⁶ ⇓ ^— ⁵⁸ ^, ⁶¹ Стратегии лечения симптомов, вызванных расширением желудочно-кишечного тракта, включают удаление воздуха через гастростомическую трубку, оборудование, позволяющее вентилировать воздух во время кормления, и уменьшение общего объема жидкости и питание через зонд для кормления, что важно, учитывая риск переоценки метаболизма и потребности в жидкости.Наибольшие факторы риска переоценки расхода энергии на 30% или более у детей с ВНИ включают хроническую гипотермию, ограниченное движение конечностей, установку интратекальной баклофеновой помпы, успешное обезболивание с уменьшением периодических мышечных спазмов и ухудшение здоровья при снижении активности. . ¹³ ^, ¹²³ ^, ¹⁵¹ ⇓⇓⇓ ^— ¹⁵⁵ Потребности в жидкости также могут быть переоценены, учитывая, что метаболические расходы составляют более половины оценки жидкости, с оценкой жидкости на основе веса затем переоценить то, что требуется для поддержания гидратации.Повышенная незаметная потеря жидкости, например, связанная с перемежающейся гипертермией, потоотделением или трахеостомией, также учитывается при оценке потребности в жидкости.

Особые соображения, связанные с различными расстройствами нервного развития

Этот отчет посвящен детям с тяжелой умственной отсталостью, которым не хватает вербального общения, но есть некоторые особые условия, которые заслуживают упоминания. У детей с церебральным параличом и болью часто наблюдается усиление мышечного напряжения и спазмы во время приступов боли.Напротив, у детей с умственной отсталостью и аутизмом не ожидается выраженных мышечных спазмов с болью. Эти различия могут повлиять на полезность различных инструментов оценки боли. Кроме того, было проведено несколько исследований, специально посвященных оценке боли у детей с аутизмом. У таких детей могут быть поведенческие особенности, затрудняющие процесс оценки боли. В целом, одни и те же принципы оценки боли применимы ко всем детям с умственной отсталостью, с церебральным параличом или аутизмом или без них.Оценка боли включает определение индивидуальных исходных характеристик, а также признаков, указывающих на боль, как отметили те, кто наиболее знаком с ребенком. У таких детей с хроническим повторяющимся болевым поведением лечение боли потребует эмпирического исследования наряду с использованием нефармакологических стратегий (рис. 1 и 2). У детей с меньшим поражением ЦНС (например, умеренная умственная отсталость без церебрального паралича), вероятно, меньше источников боли, связанных с ЦНС. У детей с аутизмом изучались категории неанальгетических лекарств для лечения тревожного поведения, которое частично совпадает с болевым поведением, включая СИОЗС, нейролептики, налтрексон и клонидин.Как отмечалось ранее, невропатическая боль была предложена в качестве триггера для самоповреждающего поведения, что чаще встречается у людей с аутизмом и тяжелой интеллектуальной инвалидностью. ¹²⁷ ^, ¹²⁸ Другие соображения и вмешательства, включая поиск триггеров и стратегии управления поведением, явно оправданы для решения этой сложной проблемы. У детей с умственной отсталостью и болью эти подгруппы важны для оценки и лечения боли, а также для будущих исследований.

Nb3Sn сверхпроводящие радиочастотные резонаторы: изготовление, результаты, свойства и перспективы

Было продемонстрировано, что пленка Nb ₃ Sn толщиной в микроны на внутренней поверхности сверхпроводящего радиочастотного (SRF) резонатора существенно улучшает криогенную эффективность по сравнению со стандартным ниобиевым материалом, а его прогнозируемое поле перегрева примерно вдвое выше. Мы подробно рассмотрим преимущества покрытий Nb ₃ Sn для полостей SRF.Мы описываем процесс диффузии пара, использованный для изготовления этого материала, в наиболее успешных экспериментах, и мы сравниваем различия в процессе, используемом в разных лабораториях. Мы рассматриваем результаты SRF покрытий Nb ₃ Sn, включая непрерывные и импульсные измерения полостей, а также микроскопические измерения. Мы обсуждаем особые соображения, которые необходимо соблюдать при использовании полостей Nb ₃ Sn в приложениях. В заключение мы резюмируем современное состояние дел и описываем перспективы этого альтернативного материала SRF.

Ниобий обладает свойствами, которые делают его чрезвычайно полезным в сверхпроводящих радиочастотных (SRF) резонаторах, так что он, безусловно, является предпочтительным материалом для современных ускорителей SRF [1–7]. За годы разработки исследователи повысили производительность ниобиевых полостей, преодолев ряд нефундаментальных ограничений — см. Обзор разработки в [8, 9] и [10–14], где приведены примеры смягчения: многопозиционное действие, полевая эмиссия, высокая поле Q — наклон — и теперь создаются полости, которые достигают основных пределов этого материала.Чтобы продолжать расширять возможности ускорителей частиц для передовых научных исследований и открывать новые промышленные приложения для ускорителей, исследователи изучают потенциал альтернатив ниобию с превосходными свойствами SRF.

Два ключевых показателя качества, которые используются для оценки полостей SRF, — это ускоряющее электрическое поле ( E _{согласно}) и коэффициент качества ( Q ₀). Q ₀ — мера эффективности резонатора.Чем выше Q ₀, тем меньше рассеиваемая мощность ( P _dis) в стенках резонатора,

, где L — длина резонатора и параметр, зависящий только от геометрия полости ⁴ . Q ₀ сильно зависит от температуры и свойств сверхпроводника. E _acc определяет длину ускорителя, необходимую для доведения пучка частиц до заданной энергии. E _acc пропорционален пиковому поверхностному магнитному полю, H _pk, что обычно является причиной ограничений в современных ниобиевых полостях — даже для идеальной бездефектной поверхности. H _pk достигает поля перегрева H _sh, поток проникает в сверхпроводник [15–18]. Из-за высокой частоты приложенных полей поток будет входить и выходить из сверхпроводника миллиарды раз в секунду, создавая значительную диссипацию.Это может быстро вызвать перегрев и «гашение» сверхпроводимости. Полости ниобия, обработанные современными методами подготовки поверхности, могут достигать H _pk, что очень близко к H _sh ниобия.

Q ₀ может быть определено сопротивлением поверхности ( R _с), где G — параметр, зависящий от геометрии полости ⁵ . R _s можно далее разбить на компонент, зависящий от температуры R _BCS и компонент, не зависящий от температуры R _res:

По теории BCS поверхностное сопротивление может быть приблизительно равно:

Остаточное сопротивление — это составляющая поверхностного сопротивления, которая остается при низкой температуре, где R _BCS экспоненциально мало.Потенциальные источники для R _s включают захваченный магнитный поток, движущиеся магнитные линии и нагрев примесей.

Умеренный прирост в E _{в соотв.} и R _s может продолжаться за счет изменения формы полости [19, 20] и подготовки поверхности. Альтернативные сверхпроводники требуют большей разработки, чем эти усилия, но они предлагают способ значительно повысить производительность за пределами фундаментальных ограничений ниобия. Обзор различных материалов, рассматриваемых для применения в SRF, приведен в [21], но особенно многообещающим является Nb ₃ Sn.Он предлагает как высокую критическую температуру ( T _c до 18 K), так и большую прогнозируемую H _sh, обе из которых примерно вдвое выше, чем у ниобия [8, 22]. Большой H _sh привлекателен для будущих ускорителей высоких энергий, поскольку резонаторы, достигающие H _pk вблизи этого поля, значительно уменьшили бы общую длину и стоимость. Большой T _c предлагает два способа повышения криогенной эффективности, которые показаны на рисунке 1: (1) сильное подавление R _BCS для заданной рабочей температуры; и (2) возможность работы при более высоких температурах, где эффективность криогенной установки намного выше, чем для типичных рабочих температур ниобия ~ 2 К [23].Оба этих фактора уменьшают потребность в электроэнергии криогенной установки, а также ее размер и стоимость.

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рисунок 1. Слева: R _s по сравнению с T на 1,3 ГГц из расчетов на основе теории BCS для Nb ₃ Sn и Nb по сравнению с измерениями резонатора Nb ₃ Sn. Nb ₃ Sn, почти вдвое превышающий T _c Nb (обозначен пунктирными линиями), предлагает гораздо меньшие R _BCS при данной температуре и допускает низкие R _с при относительно высокие температуры.Справа: типичный КПД криогенной установки, выраженный как обратный коэффициент полезного действия (показывает, сколько ватт мощности стены требуется для отвода одного ватта тепла) в зависимости от температуры. Данные объясняют эффективность Карно и отклонение реалистичного завода от Карно [23]. Криогенные установки, работающие при ~ 4,5 К, имеют существенно более высокую криогенную эффективность, чем при ~ 2 К.

Загрузить рисунок:

Стандартное изображение Изображение высокого разрешения Ускорители

для научных приложений выиграют от резонаторов с большими пиковыми полями и меньшими поверхностными сопротивлениями.Достижение H _pk, близких к прогнозируемым H _sh из Nb ₃ Sn, позволило бы высокоэнергетическим линейным коллайдерам достигать своей проектной энергии с гораздо меньшим количеством полостей, потенциально снижая затраты на миллиарды долларов на предлагаемые машины [ 24]. Полости, достигающие R _s, близкие к прогнозируемым R _BCS для Nb ₃ Sn, значительно снизят затраты на криогенные установки для ускорителей с высоким коэффициентом заполнения, таких как большие круглые коллайдеры e ⁺ e ^— , источники света, источники нейтронов и ускорители для ядерных исследований.Это также может увеличить экономически оптимальный градиент ускорения, уменьшив общую длину.

Помимо более высокого КПД, существуют важные эксплуатационные преимущества [25] для работы при давлении около атмосферного при 4,5 К вместо ~ 2 К.

Повышенная надежность криогенной установки, поскольку холодные компрессоры не используются.
Сниженный риск утечки воздуха, вызывающей загрязнение гелием (без субатмосферных объемов).
Относительно простая и быстрая регулировка емкости при изменении нагрузки; хорошая возможность понижения температуры.
Менее дорогая инфраструктура (без холодильной камеры 2 К, без холодных компрессоров).
Нет утечек сверхтекучей жидкости.

В дополнение к этим преимуществам для больших криогенных установок, работа при более высоких температурах также открывает возможность охлаждения камеры с помощью криохладителя. Хотя криогенные установки очень эффективны, они требуют серьезного обслуживания и внимания оператора. Для небольших промышленных ускорителей криокулеры могут значительно снизить затраты на инфраструктуру, занимаемую площадь и содержание.Небольшие мощные промышленные ускорители могут быть полезны в широком спектре приложений, включая литографию в ультрафиолетовом диапазоне для полупроводниковой промышленности, производство медицинских изотопов, безопасность границ и очистку дымовых газов и сточных вод.

В этой статье мы рассматриваем прогресс в реализации этих преимуществ Nb ₃ Sn в качестве материала SRF и обсуждаем перспективы текущих усилий по производству полостей из Nb ₃ Sn. В разделе 2 мы рассматриваем свойства Nb ₃ Sn и представляем сравнительный анализ процедур нанесения покрытия, используемых несколькими группами.В разделе 3 мы рассматриваем измерения на резонаторах, включая результаты непрерывного, импульсного и других радиочастотных сигналов. В разделе 4 мы рассмотрим измерения микроструктуры пленок Nb ₃ Sn, полученных в камерах для нанесения покрытий SRF. В разделе 5 мы рассмотрим несколько причин, по которым полости Nb ₃ Sn в приложениях могут отличаться от опыта с полостями из ниобия. Наконец, в разделе 6 мы завершаем обзор перспектив развития резонатора SRF из Nb ₃ Sn.

2.1. Свойства материала Nb

₃ Sn

Nb ₃ Sn представляет собой интерметаллический сплав в фазе A15 со стехиометрическим соотношением трех атомов ниобия на каждое олово.Стехиометрическая кристаллическая структура показана на рисунке 2 с отмеченными элементами. С механической точки зрения Nb ₃ Sn является хрупким и имеет плохую теплопроводность. Деформация поверхности ниобия, покрытой Nb ₃ Sn, привела к обширному разрушению покрытого слоя [26], и измерения теплопроводности Nb ₃ Sn [27, 28] при 4,2 К составляют примерно 10 ³ раз ниже, чем у ниобия. С инженерной точки зрения эти свойства приводят к оптимальному решению для полостей SRF, которое представляет собой тонкопленочное покрытие из Nb ₃ Sn на какой-либо другой, более теплопроводящей подложке, такой как ниобий или медь.

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рис. 2. Элементарная ячейка A15 Nb ₃ Sn, на которой атомы олова показаны синим цветом, а атомы ниобия — красным.

Загрузить рисунок:

Стандартный образ Изображение высокого разрешения

Nb ₃ Sn был хорошо известен сообществу сверхпроводящих магнитов в течение некоторого времени, и уже была проделана большая работа для понимания его фундаментальных свойств.Более общий обзор свойств материала Nb ₃ Sn был опубликован Годеке [29]. В этом разделе мы кратко рассмотрим свойства Nb ₃ Sn, которые наиболее важны для его использования в качестве сверхпроводника в резонаторах SRF.

При производстве Nb ₃ Sn наибольший интерес представляет стехиометрия получаемого материала. На фазовых диаграммах, опубликованных Чарльзуортом [30] и совсем недавно Фешоттом и Окамото [31, 32], было видно, что в двойной системе ниобия и олова фаза Nb ₃ Sn существует в чистом виде (без совместного проживания с ниобием, жидким оловом или другими фазами Nb – Sn) для атомных процентов олова от 17 до 26 процентов при температурах от 950 ° C до 2000 ° C.Эта область одиночного существования фазы A15 выделена на фазовой диаграмме, показанной на рисунке 3. Именно эта область фазовой диаграммы представляет интерес для изготовления поверхности SRF. Крайний дефицит олова приведет к появлению открытых участков ниобия; избыток олова приведет к образованию непрореагировавшего олова при высоких температурах или других фаз Nb – Sn при более низких температурах. Ожидается, что эти богатые оловом фазы с низким T T _c будут иметь гораздо более высокое сопротивление поверхности RF, чем ниобий.

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рис. 3. Фазовая диаграмма системы ниобий – олово, измеренная Charlesworth и др. в 1970 г. (адаптировано из [29]). Выделена область Nb ₃, содержащая только Sn.

Загрузить рисунок:

Стандартный образ Изображение высокого разрешения

Однако недостаточно, чтобы производимый материал содержал 17–26 атомных процентов олова, поскольку сверхпроводящие свойства Nb ₃ Sn являются функцией содержания олова в атомных процентах.Важно отметить, что температура перехода T _c значительно снижается для атомных процентов олова менее 23 процентов. График, показывающий зависимость температуры этого перехода от атомного процента олова, первоначально опубликованный в [29], показан на рисунке 4. Из этого можно предположить, что для наилучших характеристик область фазовой диаграммы, которая должна быть достигнутое составляет от 23 до 26 атомных процентов олова.

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рисунок 4. График критической температуры Nb ₃ Sn как функции атомного процента содержания олова, аппроксимированный функцией Больцмана. Этот сюжет был адаптирован из [29].

Загрузить рисунок:

Стандартный образ Изображение высокого разрешения

2.2. История Nb

₃ Sn в области SRF

Nb ₃ Sn впервые продемонстрировал сверхпроводимость в 1954 году [33]. Использование сверхпроводимости для ВЧ-резонаторов было впервые предложено в 1961 году и продемонстрировано в 1964 году при ускорении электронов в свинцовом резонаторе в Стэнфордском университете [34].Первая известная попытка адаптации Nb ₃ Sn для использования в сверхпроводящих резонаторах началась в Siemens AG в Эрлангене, Германия, в 1970-х годах [35]. Они использовали метод диффузии пара Саура и Вурма [36] для создания резонаторов с высокочастотной модой TE и TM. Особо следует отметить характеристики их резонаторов в X-диапазоне TE-моды, пиковое достижимое поверхностное магнитное поле RF по-прежнему является одним из самых высоких из наблюдаемых на сегодняшний день.

Исследования Nb ₃ Sn для целей SRF также были предприняты примерно в то же время в Kernforschungszentrum Karlsruhe, где проводились исследования процесса роста и частотной зависимости поверхностного сопротивления, а также в Университете им. Вупперталь [37].Работа в Вуппертале, которая включала сотрудничество с Национальной лабораторией Томаса Джефферсона [38], привела к производству первых многоклеточных резонаторов, покрытых Nb ₃ Sn [39], а также ряда одноэлементных резонаторов с частотой 1,5 ГГц. . Исследования полостей SRF из Nb ₃ Sn в период с 1970-х по 1990-е годы также были выполнены в ЦЕРНе [40], SLAC [41] и Корнелле [42].

Тенденция, наблюдаемая в резонаторах, образовавшихся за это время, заключалась в наличии сильного наклона Q при поверхностных радиочастотных полях, превышающих 30–40 мТл [38, 43].Хотя добротность при низких полях превышала добротность ниобиевых резонаторов того периода [44], снижение эффективности при более высоких градиентах ухудшало возможность использования материала в качестве альтернативы ниобию. Из-за появления наклона Q в полях, соответствующих нижнему критическому полю Nb ₃ Sn, считалось, что наклон вызван проникновением магнитного потока в материал [38], что приводит к увеличению потерь.

Исследовательские программы в Siemens AG, Карлсруэ и Вуппертале были закрыты к 2000 году.Разработка покрытий SRF из Nb ₃ Sn с использованием метода диффузии пара была возобновлена несколько лет спустя, когда в 2009 году в Корнельском университете началась программа исследований, в ходе которых были созданы полости с использованием адаптированного метода Вупперталя [45]. Одноячеечные резонаторы с частотой 1,3 ГГц, полученные с помощью этой программы, не показали того же начала наклона Q , которое наблюдалось ранее, поддерживая высокие коэффициенты качества, превышающие нижнее критическое поле, и демонстрируя, что наклон не является фундаментальным ограничением для Nb _{. 3} Sn.На рубеже десятилетий в Jefferson Lab была запущена программа, в которой используется адаптация метода Siemens [46] для покрытия 1-элементных, 2-элементных и 5-элементных резонаторов с частотой 1,5 ГГц. Совсем недавно в Национальной ускорительной лаборатории Ферми [47] была начата программа, снова с использованием метода, аналогичного Вупперталю, с целью покрытия даже более крупных структур, таких как 9-элементные резонаторы 1,3 ГГц. На момент написания программы Cornell, Jefferson Lab и Fermilab продолжали активные исследования и разработки полостей Nb ₃ Sn.

Программы по производству покрытий Nb ₃ Sn другими методами, кроме диффузии пара, также достигли непрерывного прогресса в течение текущего десятилетия, например, химическое осаждение из паровой фазы, погружение в жидкое олово, многослойное напыление, механическое покрытие, совместное испарение электронным пучком, обработка бронзы, и электроосаждение (многие из них сопровождаются этапом отжига при высокой температуре) [48–58]. Преимущества этих процедур могут включать снижение материальных затрат (например, за счет использования медных подложек) или снижение температуры реакции.Возможные недостатки — это загрязнение высокочастотного слоя остаточной медью, образование нежелательных фаз, неоднородные покрытия, очень высокая шероховатость поверхности и очень малые размеры зерен (которые связаны с эффектами границ зерен слабых звеньев [59]). На сегодняшний день с помощью этих методов не удалось получить полости, характеристики которых превышают характеристики, полученные с помощью диффузии пара, сравнительно более развитого метода, которому будет уделено основное внимание в данной статье.

2.3. Изготовление Nb

₃ Sn с использованием диффузии пара

Все покрытия, полученные с использованием процесса диффузии пара, обладают схожими характеристиками их температурных профилей покрытия, и можно идентифицировать эквивалентные этапы.Пример профиля покрытия, использованного в Корнельском университете, показанный на рисунке 5, демонстрирует все этапы, использованные на сегодняшний день:

(i)
Стадия дегазации. Камера нагревается до температуры от 100 ° C до 200 ° C и помещается при этой температуре. В это время активная перекачка в камере удаляет остаточную влагу и т. Д., Которая могла появиться во время открытия печи и размещения детали.
(ii)
Стадия зародышеобразования.На этом этапе камера доводится до промежуточной температуры, в течение которой на поверхности подложки создаются центры зародышеобразования. Исторически это делалось либо путем предварительного анодирования и введения градиента температуры во время разгона (Сименс) [60], либо с использованием агента зародышеобразования, такого как SnF ₂ (Сименс) или SnCl _2. (Сименс, Вупперталь, Корнелл, лаборатория Джефферсона) [26]. Использование зародышеобразователя вместо предварительного анодирования помогает предотвратить непокрытые области, но позволяет избежать деградации RRR, которая наблюдалась после выращивания толстого оксида и его последующей диффузии в объем ниобиевой подложки [44, 61].
(iii)
Наклон до температуры покрытия. Начиная с промежуточной температуры стадии зародышеобразования, вторичный нагревательный элемент часто активируется на этой стадии, если он присутствует. Затем камеру увеличивают до желаемой температуры покрытия.
(iv)
Стадия нанесения покрытия. В полости поддерживается постоянная температура выше 950 ° C, при которой низкие фазы Nb – Sn (Nb ₆ Sn ₅ и NbSn ₂) являются термодинамически невыгодными.Во время этой фазы слой растет на поверхности ниобия, поскольку олово, израсходованное на создание слоя, пополняется источником олова. На этом этапе источник олова поддерживается при температуре выше, чем температура детали, в случае наличия вторичного нагревательного элемента вокруг источника олова.
(v)
Стадия отжига. В случае отсутствия вторичного нагревателя эта стадия, вероятно, будет идентична стадии нанесения покрытия. Если присутствует вторичный нагреватель, то его закрывают и / или выключают и дают ему остыть, тем самым снижая скорость попадания олова на поверхность детали.В течение этого времени камера выдерживается при температуре выше 950 ° C, часто при той же температуре, при которой она выдерживалась на стадии нанесения покрытия. Цель этого шага — позволить любому избытку чистого олова на поверхности детали диффундировать в слой и образовать Nb ₃ Sn.

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рис. 5. Температурный профиль печи для нанесения покрытия, используемой в Корнельском университете с февраля 2016 года.Температура полости и источника олова даны отдельно, что отражает наличие второй горячей зоны. Шаги, указанные в температурном профиле, объясняются в тексте.

Загрузить рисунок:

Стандартный образ Изображение высокого разрешения

Практически все температурные профили, опубликованные на сегодняшний день, могут быть описаны с помощью последовательности этих пяти стадий, хотя первые две стадии — дегазация и зародышеобразование — иногда опускаются. Кроме того, при отсутствии вторичного нагревателя этапы нанесения покрытия и отжига часто неотличимы друг от друга только на основании температурного профиля.Пример профиля покрытия от Jefferson Lab показан на рисунке 6, где указаны используемые этапы.

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рис. 6. Пример рецепта покрытия, используемого в лаборатории Джефферсона [46]. На схеме обозначены пять различных элементов покрытия, описанных в тексте.

Загрузить рисунок:

Стандартный образ Изображение высокого разрешения

На этапе нанесения покрытия, на котором переносится олово, очень важно, чтобы температура газообразного олова была достаточно высокой для обеспечения равномерного покрытия.Оловянный газ с высокой температурой обладает повышенным давлением пара и, следовательно, короткой длиной свободного пробега. При покрытии сложных структур, таких как полости SRF, в которых газообразное олово должно диффундировать по структуре, чтобы покрыть поверхности, которые не имеют прямой видимости от источника олова, средняя длина свободного пробега должна быть меньше, чем характерный масштаб длины полость.

На рисунке 7 давление пара для олова и хлорида олова (II) показано как функция температуры. Затем рассчитывается длина свободного пробега l с использованием соотношения [64]

, где T — температура газа, d — ван-дер-ваальсов диаметр атома (450 мкм в случае олова ), а p — давление паров газа.Зависимость длины свободного пробега от температуры газа в градусах Цельсия также показана на рисунке 7. Исходя из этого, мы можем предположить, что при покрытии резонатора с одной ячейкой 1,3 ГГц и диаметром диафрагмы примерно 7 см температура оловянного газа составляет 1200 ° C или выше необходимо для обеспечения равномерного покрытия.

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рис. 7. Давление паров (слева) хлорида олова (II) и олова как функция температуры, с данными по олову из [62] и данными по хлориду олова (II) из [63].Соответствующая длина свободного пробега (справа) для олова также показана как функция температуры.

Загрузить рисунок:

Стандартный образ Изображение высокого разрешения

По давлению пара также можно рассчитать скорость испарения источника олова. Это полезно знать, поскольку это дает как оценку первого порядка скорости поступления олова на поверхность полости, так и количество олова, оставшегося в источнике в любой момент во время цикла, если исходное количество было известно.Скорость испарения источника олова может быть получена с использованием формулы Ленгмюра для испарения, так что [65]

, где M — масса олова в тигле, A — площадь выходного отверстия источника олова. , а m — масса молекулы олова. Интегрируя эту скорость испарения во времени по температурному профилю источника олова и зная начальное количество олова, помещенного в печь, можно рассчитать окончательное количество оставшегося олова и сверить его с измерениями, выполненными после -покрытие.Использование этого метода для мониторинга процедур нанесения покрытий в Корнелле показало, что расчетные и измеренные значения остаточного олова согласуются с точностью ± 5% [66].

2.4. Сравнение процессов нанесения покрытий, используемых в различных учреждениях

Первоначальная конструкция, использованная Siemens, состояла из кварцевой ампулы, служащей реакционной камерой, внутри которой рядом с покрываемой деталью из ниобия помещалось олово с тиглем. Однако первые результаты быстро показали, что при указанных температурах загрязнение кварца влияет на производимый Nb ₃ Sn [67].Поэтому конструкция покрытия была изменена таким образом, что внутренняя часть покрываемой ниобиевой полости стала реакционной камерой, что позволило избежать нежелательного загрязнения.

В ранних покрытиях, выполненных в Siemens, было обнаружено, что слой Nb ₃ Sn показал значительную неоднородность — большие области Nb остались практически без покрытия [26]. Подозрение заключалось в том, что неравномерное зарождение поверхности приводило к неоднородной поверхности; эта проблема была решена путем использования (по отдельности или в тандеме): (1) температурного градиента между источником олова и полостью во время начального повышения температуры, как на рисунке 8 [68], (2) выращивания оксидного слоя часть ниобия путем электролитического анодирования и (3) использование агента зародышеобразования, такого как SnCl ₂ или SnF ₂.Благодаря этим изменениям в методе нанесения покрытия были получены полости TM и TE, результаты которых показаны далее в этой статье.

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рис. 8. Температурный профиль, используемый Siemens при использовании температурного градиента [68]. Во-первых, ампула, содержащая источник олова и полость, лишь частично вставляется в горячую зону печи, что приводит к температурному градиенту (область A).Как только градиент установлен в достаточной степени, ампула полностью вставляется в горячую зону, и ей дают нагреться до температуры покрытия (область B).

Загрузить рисунок:

Стандартный образ Изображение высокого разрешения

Метод нанесения покрытия, использованный позже в Вуппертальском университете, внес важные изменения в процесс: добавлена вторая зона нагрева, окружающая оловянный тигель [69]. Это позволяло осуществлять раздельный контроль температуры покрываемой ниобиевой части и источника олова.В покрытиях полостей, выполненных в Вуппертале, источник олова выдерживался при более высокой температуре, чем полость, как видно из температурного профиля, показанного на рисунке 10. Чтобы избежать проблем неоднородности поверхности, наблюдаемых в ранних покрытиях Siemens, SnCl ₂ вводили в печь рядом с оловом, чтобы обеспечить равномерное зародышеобразование. Схемы сравнения печей Siemens и Wuppertal можно увидеть на рисунке 9.

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рисунок 9. Упрощенные схемы различных печей для нанесения покрытий, представленных в этой статье, а именно схем Siemens AG, Университета Вупперталя, Корнельского университета, Лаборатории Джефферсона и Национальной лаборатории Ферми. В печи Сименс во время нанесения покрытия используются две конфигурации (A и B), первая соответствует области температурного градиента, показанной на рисунке 8, а вторая — этапу нанесения покрытия на рисунке 8.

Загрузить рисунок:

Standard изображение Изображение высокого разрешения

Конструкции печей Siemens и Wuppertal были воспроизведены, по крайней мере частично, в лаборатории Джефферсона и Корнельском университете, соответственно.Конструкция Cornell включает второй нагревательный элемент вокруг источника олова, позволяющий поддерживать температуру источника олова при более высокой температуре, чем покрываемая деталь. Конструкция печи в Jefferson Lab не включает в себя вторую горячую зону, при этом источник олова и подложка всегда поддерживаются при одной и той же температуре. Устройство для нанесения покрытия Nb ₃ Sn в Национальной ускорительной лаборатории Ферми, строящееся на момент написания, включает в себя два отдельных источника, установленных на обоих концах полости, что позволяет равномерно наносить покрытие на более крупные структуры, такие как 9-элементная 1. .Резонаторы 3 ГГц. Упрощенные схемы печей, используемых в Cornell, Jefferson Lab и Fermilab, также показаны на рисунке 9.

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рис. 10. Пример рецепта покрытия, используемого в Вуппертале. В отличие от рецепта Siemens, использованного ранее, рецепт Wuppertal отличается использованием вторичной горячей зоны, окружающей источник олова.

Загрузить рисунок:

Стандартный образ Изображение высокого разрешения

3.1. Измерения в непрерывном режиме

Различная геометрия резонаторов была покрыта Nb ₃ Sn и протестирована. В этом разделе мы рассмотрим измерения CW с акцентом на результаты с самыми высокими полями.

Хотя их геометрия обычно неприменима для ускорения, TE-резонаторы 10 ГГц, покрытые Siemens, имели самые высокие максимальные пики магнитных полей, о которых сообщалось в литературе. Как показано на рисунке 11, максимальные поля достигали 106 мТл, что примерно на 30% выше, чем те, которые достигаются в непрерывном режиме в типах резонаторов, более часто используемых в ускорителях.Результаты показывают, что даже такие поля могут поддерживаться на поверхностях Nb ₃ Sn без термической нестабильности. Компания Siemens произвела более 50 покрытий для ТЕ-резонаторов, и они показали, что максимальные поля были нормально распределены, предполагая, что причиной ограничения были случайные дефекты [70]. Компания Siemens также произвела меньшее количество покрытий на полостях TM (некоторые результаты для полостей TM также показаны на рисунке fig: siemens), но максимальные поля этих полостей были меньше, достигая 84 мТл [70], возможно, из-за геометрической формы. различия или просто ограниченная статистика.Для полостей TE и TM значения поверхностного сопротивления были близки к предсказанию BCS на частоте 10 ГГц.

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рис. 11. 1,5 и 4,2 К измерения некоторых из наиболее эффективных резонаторов Nb ₃ Sn TM и TE 10 ГГц производства Siemens. Данные из [26, 70], которые сообщают Q ₀ в нулевом поле и в максимальном поле.

Загрузить рисунок:

Стандартный образ Изображение высокого разрешения

Исследователи Siemens изучили различные параметры покрытия и последующую обработку. Они показали, что могут достичь гораздо более высоких максимальных полей и показателей качества при использовании активной откачки, вместо того, чтобы изолировать реакционную камеру перед ее вставкой в печь ⁶ . Небольшие изменения наблюдались также при оксиполировке для удаления небольшого количества материала (точечная коррозия и разрушение происходили при напряжении выше 200 В).

В Вуппертальском университете на полости было нанесено покрытие, форма и частота которого используются в ускорителях. Исследователи сделали критическое наблюдение, что Q ₀ из этих полостей сильно зависит от времени восстановления. Медленное, равномерное охлаждение дает более высокое значение Q ₀, что связано с термотоками между слоями ниобия и Nb ₃ Sn [71]. Исследователи из Вупперталя также наблюдали сильное увеличение нагрева после закалки, локализованное в месте закалки, которое они также приписали термотокам, когда зона снова остыла ниже T _c.

Две из этих вуппертальских полостей представляли собой эллиптические одноэлементные полости 1,5 ГГц с формой CEBAF [72, 73], которые были протестированы в лаборатории Джефферсона, как показано на рисунке 12 [43]. Максимальный градиент для этих двух полостей был многообещающим: E _{согласно} достигал 18 МВ м ^-1. Кроме того, Q ₀ при низких полях был при 4,2 К, а 10 ¹¹ при 2,0 К, что в несколько раз выше, чем можно было бы достичь с помощью Nb при этих температурах.Однако обе полости имели сильный наклон Q , снижение коэффициента качества с увеличением E _acc, так что на самых высоких полях значение Q ₀ было ниже 10 ⁹. Ни один из резонаторов не гасился — ограничением была доступная ВЧ-мощность. Исследования температурного картирования были также выполнены в лаборатории Джефферсона, показав обширные области нагрева в области наклона Q . Отмечая воспроизводимость этих результатов, исследователи задались вопросом, может ли деградация быть вызвана фундаментальным механизмом потерь, который происходит сверх ожидаемого для Nb ₃ Sn [38, 74], поскольку начало наклона Q при MV m ⁻¹ соответствует моменту, когда максимальное магнитное поле приблизительно равно Nb ₃ Sn [75, 76].Одно из объяснений того, почему это может происходить, может заключаться в том, что беспорядок на поверхности нарушает энергетический барьер, предотвращающий выброс потока выше, когда сверхпроводник находится в метастабильном состоянии. Длина когерентности ξ указывает размер поверхностного беспорядка, к которому чувствителен сверхпроводник, и ожидается, что в Nb ₃ Sn ξ будет на 3–4 нм [75] намного меньше, чем у обработанного ниобия ~ 23 нм ⁷ , делая его более уязвимым. Если бы на самом деле это поведение было фундаментальным, и Nb ₃ Sn ограничивался высоким значением R _s выше 5 МВ м ^-1 [38, 74], оно было бы гораздо менее полезным в ускорителях SRF.

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рис. 12. 2,0 и 4,2 K Q ₀ по сравнению с E _acc измерения одинарных резонаторов Nb ₃ Sn 1,5 ГГц производства U. Wuppertal с самыми высокими характеристиками. Для сравнения показаны данные из ниобиевой полости. Рисунок адаптирован из [43].

Загрузить рисунок:

Стандартный образ Изображение высокого разрешения

Можно ли поддерживать поверхностное сопротивление порядка 10 нОм в средних полях, оставалось открытым вопросом более десяти лет, когда из Корнелла были опубликованы новые результаты.Первый резонатор с одной ячейкой 1,3 ГГц, который был покрыт и испытан в Корнелле, имел сильный наклон Q (аналогичный резонаторам U. Wuppertal) и высокое остаточное сопротивление, которое было прослежено до одной из полуячеек с помощью исследований температурного картирования (см. 13) [79]. Однако полости, которые были покрыты и испытаны позже, показали 4,2 К Q ₀ при низких полях, и они достигли средних полей без сильного наклона Q , который наблюдался ранее. Эти полости стабильно достигали полей закалки 14 МВ · м ^-1 или выше при 4.2 K, демонстрируя принципиальное доказательство того, что Nb ₃ Sn может превзойти Nb на градиентах и частотах, которые полезны в приложениях. 4.2 K Q ₀ в сравнении с E _acc кривые для нескольких корнеллских полостей показаны на рисунке 14. Чтобы провести полезное сравнение с современным высокопроизводительным ускорителем Q ₀ SRF, Спецификация для E _{согласно} и Q ₀ для полостей в LCLS-II была нанесена на этот график после умножения на коэффициент 3.3, чтобы учесть приблизительную разницу в криогенной эффективности криогенных установок, работающих при 4,2 К по сравнению с 2 К (см. Рисунок 1).

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рис. 13. Температурная карта первого резонатора с одной ячейкой 1,3 ГГц, покрытого в Корнелле. На графике показан нагрев поверхности полости, измеренный массивом датчиков температуры, измеряющих параллельно оси полости (параллельная координата, заданная резистором №) и азимутально вокруг полости (азимутальная координата, заданная доской №).Сильный нагрев половины карты указывает на то, что одна половина ячейки имела значительно более высокие потери, чем другая. Рисунок из [79].

Загрузить рисунок:

Стандартный образ Изображение высокого разрешения

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рис. 14. Кривые зависимости коэффициента качества от градиента ускорения, полученные при 4,2 К для трех одноячеечных резонаторов на 1,3 ГГц, используемых по состоянию на февраль 2016 года в программе Cornell Nb ₃ Sn.Для сравнения показана спецификация Q ₀ для LCLS-II с поправкой на повышенную эффективность работы при 4,2 К. Рисунок из [80].

Загрузить рисунок:

Стандартный образ Изображение высокого разрешения

Отсутствие сильного наклона Q в этих полостях может быть связано с уменьшением количества материала с низким содержанием олова в высокочастотном слое (см. Раздел 4). Дополнительные эксперименты, особенно с купонами, вырезанными из полостей после ВЧ-теста, могут помочь в понимании того, как микроструктура влияет на сильный наклон Q .Другой фактор, который имеет меньшее, но все же значительное влияние на наклон Q , — это однородность температуры во время охлаждения, как показано на рисунке 15. Эксперименты в Корнелле показывают, что даже разница в однородности температуры в ~ 40 мК во время охлаждения может изменить значение 4,2 . R _с при максимальных полях в ~ 2 раза [81].

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рисунок 15. Поверхностное сопротивление, измеренное при 1,6 К и 5 МВ · м ^-1 для резонатора с одной ячейкой 1,3 ГГц, охлаждаемого различными температурными градиентами, при измерении от диафрагмы к диафрагме. Рисунок из [80].

Загрузить рисунок:

Стандартный образ Изображение высокого разрешения

Измерения R _s по сравнению с T и f по сравнению с T были подобраны с помощью программы SRIMP [82–85], которая была разработана для использования вычислений на основе теории BCS для корреляции с параметрами материала.Параметры извлеченного материала использовались для определения критических полей для полостей, покрытых в Корнелле. Результаты, некоторые из которых представлены на рисунке 16, показывают, что, принимая во внимание неопределенность измерения и подгонки, воспроизводимые полости превышаются без сильного наклона Q , который наблюдался в полостях Вупперталя.

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рисунок 16. 4,2 K Q ₀ в сравнении с измерениями трех различных покрытий из Nb ₃ Sn 1,3 ГГц для одноячеечных резонаторов, произведенных в Корнелле. Для каждой кривой заштрихованная область соответствующего цвета показывает извлеченные значения с неопределенностью. Деградации не наблюдается, когда поле пика достигает любого из этих покрытий. Рисунок адаптирован из [79].

Загрузить рисунок:

Стандартный образ Изображение высокого разрешения

В Jefferson Lab, Nb _{, были изготовлены и испытаны 3 полости} Sn, которые показывают наклон Q , аналогичный U.Вупперталь, как показано на рисунке 17. Исследователи предполагают, что наклон Q может быть вызван загрязнением Cl (из SnCl ₂) или Ti (из фланцев NbTi), или это может быть связано с изменением состава покрытия. [46].

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рис. 17. Недавние измерения Nb ₃ Sn полости с покрытием и испытаниями в лаборатории Джефферсона по сравнению с Вупперталем и Корнеллом. Q — наблюдается склон, аналогичный Вупперталю. Рисунок адаптирован из [46].

Загрузить рисунок:

Стандартный образ Изображение высокого разрешения

3.2. Импульсные измерения

Непрерывные измерения полезны для прогнозирования характеристик резонатора в ускорителе, но они могут быть ограничены небольшими дефектами. Небольшой дефект может вызвать перегрев выше критической температуры, создавая область распространения нормального проводящего материала, который гасит полость в миллисекундных временных масштабах.Чтобы уменьшить влияние мелких дефектов, полости могут быть испытаны короткими импульсами высокой мощности RF, чтобы заполнить резонатор энергией и вызвать гашение в десятки микросекундных временных масштабах.

Импульсные измерения полостей Nb ₃ Sn были выполнены Кампизи в SLAC в 1980-х годах [86], Hays в Корнелле в 1990-х годах [87] и Позеном и Холлом в Корнелле в 2010-х годах [81, 88]. Измерения показаны на рисунке 18. Общая тенденция аналогична: близко к T _c, данные согласуются с полем перегрева, H _sh Nb ₃ Sn, а при более низких температурах данные расходятся в сторону более низких полей.Тенденция согласуется с поведением дефектов, предполагая, что поведение при низких температурах не является фундаментальным, и если бы поведение дефекта могло быть устранено, максимальное поле экстраполировалось бы близко к T [88].

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рис. 18. Импульсное поле гашения как функция температуры для измерений в Campisi, Hays и Posen [86–88]. Результаты непрерывных измерений нанесены также для данных из [88]: quench field, и H _sh.

Загрузить рисунок:

Стандартный образ Изображение высокого разрешения

Применяя прямоугольные импульсы от источника ВЧ с различными уровнями прямой мощности, также измеряли гашение поля как функцию времени гашения. Если достигнут предел основного поля, поле гашения не должно зависеть от прямой мощности. Однако измерения, представленные на рисунке 19, показывают иную тенденцию. По мере увеличения прямой мощности поле гашения также увеличивается. Нагрев на дефектах может объяснить эту тенденцию: если полость заполняется высокочастотной энергией быстрее, могут быть достигнуты более высокие поля до того, как нагрев дефекта успеет вызвать гашение.

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рис. 19. График пикового поля, достигаемого в резонаторе с одной ячейкой 1,3 ГГц, как функция времени, необходимого для достижения этого поля во время высокочастотного тестирования с высокой импульсной мощностью. По мере увеличения входной мощности время закалки сокращается. По мере уменьшения времени заполнения полости тепловые ограничения постепенно преодолеваются. Рисунок из [80].

Загрузить рисунок:

Стандартный образ Изображение высокого разрешения

3.3. Другие радиочастотные измерения

Исследователи из Карлсруэ измерили R _res как функцию частоты, используя различные моды спиральных резонаторов и цилиндрических резонаторов, покрытых оловом Nb ₃ [89]. Они наблюдали приближенную зависимость остаточного сопротивления, которая предсказывается в моделях потерь на границах зерен [8, 90]. Исследователи из Вуппертальского университета также подозревали, что потери на границах зерен могут существенно повлиять на производительность их ВЧ измерений [91].Они наблюдали сильно нелинейный нагрев в пленках, который усиливался по мере выращивания пленок с меньшим размером зерна. Их анализ выявил слабые связи между зернами как причину этой нелинейности.

Особую озабоченность при работе сверхпроводящего резонатора вызывает влияние внешних магнитных полей постоянного тока на характеристики резонатора. Сверхпроводящие резонаторы, особенно при медленном охлаждении (как это необходимо для резонатора Nb ₃ Sn), будут улавливать процент внешнего магнитного поля.Этот захваченный поток приведет к увеличению остаточного сопротивления полости, пропорциональному количеству захваченного потока, и, таким образом, к увеличению поверхностных потерь с соответствующим падением эффективности резонатора. Константа пропорциональности, связывающая количество захваченного потока с увеличением остаточного сопротивления, будет называться чувствительностью к захваченному потоку и будет выражаться в нОм остаточного сопротивления, полученного на мГз захваченного поля.

Чувствительность может быть измерена путем преднамеренного приложения внешнего магнитного поля во время испытания резонатора.Примечательно, что Nb ₃ Sn оказался не более чувствительным к захваченному флюсу, чем объемный ниобий, подвергшийся спеканию при 120 ° C в соответствии со стандартными объемными химическими процессами. Это показано на рисунке 20. Экспериментаторы показали, что с объемными полостями из ниобия можно удалить окружающий магнитный поток путем охлаждения с тепловым градиентом поперек полости [92]. Однако из-за тепловых токов, создаваемых эффектом Зеебека в резонаторах Nb ₃ Sn, такое быстрое охлаждение недопустимо, и поэтому важна достаточно низкая чувствительность к захваченному потоку.

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рис. 20. Остаточное сопротивление резонатора с одной ячейкой 1,3 ГГц, покрытого Nb ₃ Sn в Корнелле, измеренное при 1,6 К и 5 МВ · м ^-1 — и, для сравнения, более традиционное запеченное Полость из ниобия той же формы — в зависимости от окружающего поля, заключенного в стенках полости во время охлаждения. Рисунок из [80].

Загрузить рисунок:

Стандартный образ Изображение высокого разрешения

При выращивании на ниобии Nb ₃ Sn образует отдельные зерна, легко различимые при просмотре с помощью сканирующего электронного микроскопа (SEM), как показано на рисунке 21.Измерения с помощью атомно-силовой микроскопии, проведенные в лаборатории Джефферсона [46] и в Корнелле [81] на образцах, изготовленных в соответствующих лабораториях, демонстрируют, что свежевыращенный Nb ₃ Sn имеет шероховатость поверхности того же порядка, что и размер зерна, который в в большинстве случаев порядка одного микрона. Серия измерений, выполненных в Jefferson Lab [46] на подложках, получающих различные препараты, показывает, что подготовка подложки не влияет на шероховатость. В частности, похоже, нет никакой разницы в шероховатости слоя Nb ₃ Sn, нанесенного на ниобиевые подложки, на которые нанесена буферная химическая полировка (BCP) или электрополировка (EP), два обычно используемых химического травления для подготовка ниобиевых полостей.Это коррелирует с предыдущими измерениями резонаторов в Корнелле, которые не продемонстрировали существенной разницы в характеристиках резонаторов из Nb ₃ Sn, подложки которых были приготовлены с использованием EP или BCP [79].

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рис. 21. СЭМ-изображение (снятое под углом) поверхности купона, покрытого Nb ₃ Sn, в Корнелле. На поверхности видны детали, аналогичные тем, которые были получены в других лабораториях с использованием метода напыления и осаждения.Изображение из [79].

Загрузить рисунок:

Стандартный образ Изображение высокого разрешения

Измерения толщины, проведенные в Вуппертале [93], показали, в соответствии с предыдущей литературой [94, 95], что толщина слоя, образованного при температуре реакции 1150 ° C, следует соотношению

, где d _пленка — толщина пленки в микронах, мкм, мкм для температуры реакции 1150 ° C, и t, — время в часах.Дальнейшие измерения также дали приблизительную зависимость префактора от температуры реакции для температур выше 1000 ° C.

Измерения толщины, выполненные с помощью рентгеновского распыления (XPS) в Вуппертале [93], Сименсе [96], Джефферсон Лаб [97] и Корнелле [79], показывают слой однородной стехиометрии на глубине до 2– 3 µ м. Это подтверждается просвечивающей электронной микроскопией (ПЭМ) вырезов поперечных сечений, выполненной в Аргоннской национальной лаборатории [98], которая показывает слой толщиной от 2 до 4 µ мкм.Пример такого поперечного сечения, взятый из образца, покрытого в Корнелле, показан на рисунке 22. Переход от пленки Nb ₃ Sn к ниобиевой подложке резкий и отчетливый. Структура зерен одинаково отчетливая, с четкими границами зерен. Многие зерна имеют столбчатую структуру, простирающуюся от поверхности RF вплоть до границы раздела с основной массой ниобия.

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рисунок 22. Светлопольное изображение STEM, полученное при 120 кВ, поперечного сечения Nb ₃ Sn-на-Nb, полученного с использованием методов подъема сфокусированного ионного пучка (FIB). Слой Nb ₃ Sn, защищенный от ФИП защитным слоем платины, демонстрирует примерно столбчатую зернистую структуру и четкую границу с ниобиевой подложкой.

Загрузить рисунок:

Стандартный образ Изображение высокого разрешения

Хотя измерения XPS показывают постоянную стехиометрию в пределах 2–3 µ м в глубину внутри слоя, измерения TEM-EDS, проведенные на поперечных сечениях в Аргонне, показывают области внутри слоя, которые показывают дефицит олова по сравнению с соседними областями [98 ].Кроме того, было обнаружено, что некоторые из этих областей обеднения олова находятся на расстоянии порядка глубины проникновения высокочастотного излучения от поверхности слоя. Поскольку обедненный оловом Nb ₃ Sn имеет значительно более низкую критическую температуру, наличие такого плохого сверхпроводника в области влияния ВЧ поля будет иметь отрицательное влияние на ВЧ характеристики слоя из-за повышенных потерь в этих слоях. обедненные оловом регионы. Вполне возможно, что эти области могут быть ограничивающим фактором ускоряющего градиента в это время, так как тепловое ускорение внутри слоя, вызванное присутствием этих обедненных оловом фаз с потерями, и плохая теплопроводность Nb ₃ Sn заставляет резонатор утолять жажду.

Другой интересной особенностью, наблюдаемой в недавних исследованиях образцов и вырезов полостей, являются области исключительно тонкого покрытия Nb ₃ Sn [99, 100]. Первоначально наблюдаемые в вырезах из областей полости, которые показали значительный нагрев поверхности во время ВЧ-тестирования, эти области с тех пор были обнаружены, в меньшей степени, в образцах, покрытых с использованием процедур нанесения покрытия, которые создали полости, способные к ускорению градиентов до 16 МВ м ⁻¹ с Q при 4.2 К [101]. Было обнаружено, что эти области имеют толщину порядка глубины проникновения ВЧ-излучения и, таким образом, являются недостаточно толстыми, чтобы экранировать основную часть от ВЧ-поля. Чтобы проиллюстрировать это, на рисунке 23 (A) показано поперечное сечение «стандартного» достаточно толстого слоя, которое резко отличается от поперечного сечения тонкой области, показанной на рисунке 23 (B), что наглядно показывает недостаточную толщину этих областей. Протяженность этих областей, видимых в некоторых вырезах полости, как показано на рисунке 23 (C), и усиленный нагрев, наблюдаемый в этих областях во время радиочастотного тестирования, подразумевают, что эти области ответственны за увеличенные поверхностные потери.Продолжаются исследования, чтобы понять механику роста этих регионов и методы подавления их образования.

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рис. 23. (A) Поперечное сечение более часто видимого слоя, глубина которого составляет приблизительно 3 µ м, по сравнению с (B) поперечным сечением области тонкой пленки, которая имеет недостаточная толщина, чтобы экранировать основную часть от радиочастотного поля.Изображения из [99]. Размер этих областей можно увидеть на (C), EDS-карте выреза полости из области, которая показала чрезмерный нагрев во время RF-тестирования. На этой карте синие области указывают на толстую область, а красные — на тонкую область, толщина которой порядка глубины проникновения радиочастотного излучения.

Загрузить рисунок:

Стандартный образ Изображение высокого разрешения

Исследователи из лаборатории Джефферсона провели исследования дифракции обратного рассеяния электронов на слоях Nb ₃ Sn, чтобы изучить ориентацию зерен, как показано на рисунке 24.Они обнаружили, что ориентация зерен не зависит от подложки [102]. Это согласуется с предыдущими наблюдениями, что равномерные покрытия могут быть достигнуты независимо от ориентации кристаллов подложки, если подложка анодирована или зародыширована галогенидами олова [44, 60].

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рис. 24. EBSD-изображение поперечного сечения покрытия Nb ₃ Sn, измеренное в лаборатории Джефферсона.Измерение предполагает, что ориентация зерен не зависит от подложки. Изображение из [102].

Загрузить рисунок:

Стандартный образ Изображение высокого разрешения Измерения

RF из раздела 3.1 являются доказательством того, что резонаторы Nb ₃ Sn могут быть полезны в приложениях, но есть ряд практических соображений, которые следует тщательно оценить, прежде чем помещать резонаторы Nb ₃ Sn в ускоритель. Некоторые из них были разрешены положительно.Например, последние исследования резонаторов от Cornell показали, что стандартный метод промывки водой под высоким давлением может применяться до достижения высокого значения Q ₀ на средних полях. Испытания резонаторов Сименса и Вупперталя показали замечательное рассеяние мощности без глобальной термической нестабильности: резонаторы Сименса достигли 106 мТл с, а резонаторы Вупперталя достигли 80 мТл, что дает оптимистичные перспективы достижения более высоких полей без глобальной термической нестабильности в резонаторах с сопротивлением nΩ.Как описано в разделе 3.3, ожидается, что остаточное сопротивление из-за захваченных внешних магнитных полей будет близко к сопротивлению ниобия. Точно так же не ожидается, что мультипактирование в полостях Nb ₃ Sn будет хуже, чем в полостях Nb, на основании измерений выхода вторичных электронов [103].

Одной из важных практических задач для Nb ₃ Sn является масштабирование до производственных полостей. Прошлый опыт использования резонатора с одной ячейкой 500 МГц и резонатора с 5 ячейками 3 ГГц показал максимальные поля всего ~ 5 МВ м ^-1, с нагревом, наблюдаемым на температурных картах, которые экспериментаторы связывали с дефектами (одним из факторов мог быть использование ниобия с низким RRR в подложках) [39, 40].Исследователи из Вупперталя подвесили серию образцов ниобия внутри полости с 5 ячейками во время нанесения покрытия, которые они использовали, чтобы оценить, достаточно ли олово, подаваемое снизу вертикально ориентированной полости, транспортировалось до верха полости. Они заметили, что толщина покрытия уменьшалась в зависимости от расстояния образца от источника олова. Они смогли нанести слой относительно однородной толщины на все образцы только путем выполнения второго цикла нанесения покрытия с перевернутой полостью.Предварительные исследования были также выполнены Wuppertal на 5-элементном резонаторе 1,5 ГГц с аналогичными характеристиками [44]. В будущих процедурах нанесения покрытий с несколькими ячейками могут быть разработаны улучшенные процедуры для обеспечения равномерного покрытия всей конструкции, например, за счет использования более высокого давления пара или распределенных источников олова. Это также может быть полезно для полостей со сложной геометрией концевых групп. На рисунке 25 показаны планируемые в лаборатории Джефферсона устройства для покрытия 5-элементных полостей 1,5 ГГц концевыми группами волновода и в Fermilab для покрытия 1.9-элементные резонаторы с частотой 3 ГГц и 5-элементные резонаторы 650 МГц.

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рис. 25. Слева: устройство для нанесения покрытия Nb ₃ Sn в лаборатории Джефферсона модифицируется для покрытия полостей с 5 ячейками 1,5 ГГц концевыми группами волновода [102]. Справа: в Fermilab изготавливается установка для покрытия 9-элементных и 5-элементных резонаторов с частотой 1,3 ГГц и 650 МГц.

Загрузить рисунок:

Стандартный образ Изображение высокого разрешения

Термотоки, наблюдаемые в полостях Nb ₃ Sn, требуют особых мер предосторожности при применении.Следует осторожно избегать закалки, чтобы предотвратить сильное усиление локального нагрева. И полости необходимо будет осторожно медленно и равномерно охлаждать до температуры перехода, чтобы максимально увеличить Q ₀.

Микрофонная компенсация будет более сложной при работе значительно выше 2 К. Сверхтекучий гелий подавляет пузырьки, поэтому образование пузырьков будет иметь более значительное влияние на стабильность частоты резонатора при 4,5 К. Это может быть частично смягчено путем разработки гелиевого резервуара. пакет для минимизации [104–107].И, конечно же, есть много примеров ниобиевых резонаторов, которые успешно работают под воздействием микрофона 4,5 К [108–110].

И, наконец, технология нанесения покрытий должна быть передана в промышленность, чтобы ее можно было внедрить в крупномасштабное производство. Однако, как только процедура будет установлена у поставщика, ожидается, что стоимость покрытия будет иметь относительно небольшое влияние по сравнению с общей стоимостью обработанной полости.

Безусловно, Nb ₃ Sn демонстрирует самые высокие характеристики среди альтернативных материалов, изучаемых для применений SRF, с 1.Измерения резонатора одной ячейки на частоте 3 ГГц демонстрируют как полезные градиенты, так и значения 4,2 К Q ₀, которые аналогичны значениям 2,0 К Q ₀ для ниобия. Значительна рабочая температура: при 4,2 К криогенный КПД в 3–4 раза выше, криогенная установка проще и надежнее. Как показано на рисунке 26, ожидается, что это обеспечит существенную экономию затрат на использование полостей SRF с высококачественными покрытиями Nb ₃ Sn в больших ускорителях с высоким коэффициентом заполнения, включая линейные ускорители для источников света, ядерную физику и физику высоких энергий, а также как кольцевые коллайдеры электронов и позитронов высоких энергий.Есть несколько практических соображений, над которыми нужно работать, прежде чем Nb ₃ Sn можно будет использовать в приложениях, но ожидается прогресс при постоянных исследованиях и разработках.

Приблизить Уменьшить Сбросить размер изображения

Рис. 26. Требуемая мощность от сети для отвода тепла, рассеиваемого одной ячейкой резонатора 1,3 ГГц при E _acc = 16 МВ · м ⁻¹ в зависимости от температуры.Расчеты поверхностного сопротивления основаны на предыдущих измерениях [79, 81]. Для Nb ₃ Sn нанесено ранее достигнутое значение R _res 10 нОм, а также целевое снижение до 3 нОм, которое было достигнуто при низких полях [43]. Для того же R _res Nb потребует значительно больше энергии даже при работе при гораздо более низких температурах.

Загрузить рисунок:

Стандартный образ Изображение высокого разрешения

Непрерывные испытания TM-резонаторов показывают ограничения пикового поверхностного магнитного поля ~ 70 мТл, но гораздо более высокие поля наблюдаются при импульсных измерениях, непрерывных измерениях и в TE-резонаторах.Ограничения согласуются с дефектами, а импульсные измерения указывают на тенденцию при высоких температурах к предсказанному конечному ограничивающему полю, примерно вдвое большему, чем у ниобия. Это показывает потенциал для применения высокоэнергетических линейных ускорителей, и дополнительные исследования, направленные на то, чтобы избежать областей с низким содержанием олова, могут помочь увеличить поля закалки.

Nb ₃ Sn полости могут быть особенно полезны в небольших ускорителях. Возможность работы с высоким Q ₀ при 4.2 K открывает возможность охлаждения полостей с помощью криохладителя вместо криогенной установки, что значительно снижает стоимость инфраструктуры, занимаемую площадь подсистемы и трудозатраты на эксплуатацию и техническое обслуживание. Это может открыть новые возможности промышленного применения ускорителей SRF в медицине, охране границ и очистке дымовых газов и сточных вод. Существующие полости демонстрируют рассеяние в пределах емкости криохладителей [111], и ожидается, что дальнейшее развитие приведет к еще большему увеличению показателей качества.

Авторы хотели бы поблагодарить предыдущих исследователей Nb ₃ Sn SRF, которые сделали возможным продолжающееся исследование этого материала.Особая благодарность Григорию Еремееву, Арно Годеке, Питеру Кнайзелю, Матиасу Лиепе, Майклу Пейнигеру и Юлии Тренихиной за вклад и полезные обсуждения. Работа была поддержана Управлением физики высоких энергий Министерства энергетики США. Fermilab управляется Fermi Research Alliance, LLC по контракту № DE-AC02-07Ch21359 с Министерством энергетики США. Эта работа включает результаты программы Nb ₃ Sn в Корнельском университете, которую возглавляет П. И. Маттиас Лиепе при поддержке Министерства энергетики США, грант DE-SC0008431 и Национального научного фонда США PHY-141638.В материалах, включенных в эту работу, использовались общие объекты Корнельского центра исследования материалов, которые поддерживаются программой Национального научного фонда США MRSEC (DMR-1120296).

Формирование и радиационное воздействие перистых перистых облаков

Всемирная метеорологическая организация (ВМО). Облачный атлас. https://cloudatlas.wmo.int/aircraft-condensation-trails.html (2017).

Мэтьюз, У. Х., Келлог, У. У., Робинсон, Г. Д. (ред.). Воздействие человека на климат . (MIT Press, Кембридж, Массачусетс, США, 1971).

Google Scholar

Грассл, Х. в Воздушное движение и окружающая среда — фон, тенденции и потенциальные глобальные атмосферные эффекты (Эд Шуман, США) 124–137 (Springer – Verlag, Гейдельберг, Германия, 1990).

Fahey, D. W. & Schumann, U. Авиационные аэрозоли и облачность. В Авиация и глобальная атмосфера.Специальный отчет рабочих групп I и III МГЭИК. Межправительственная группа экспертов по изменению климата (ред. Пеннер, Дж. Э.) (Издательство Кембриджского университета, Кембридж, Великобритания, 1999).

Heymsfield, A. J. et al. Микрофизика инверсионного следа. Bull. Являюсь. Meteorol. Soc. 91 , 465–472 (2010).

ADS Статья Google Scholar

Буркхард У. и Керхер Б. Глобальное радиационное воздействие от инверсионных перистых облаков. Нат. Клим. Изменение 1 , 54–58 (2011).

ADS Статья Google Scholar

Рабочая группа I, МГЭИК. Резюме для политиков. В Climate Change 2013: The Physical Science Basis . Вклад РГ I в Пятый оценочный отчет Межправительственной группы экспертов по изменению климата (МГЭИК) (ред. Стокер, Т. Ф. и др.) (Cambridge University Press, Кембридж, Великобритания, и Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США, 2013 г.).

Грин Дж. Э. Потенциал снижения воздействия авиации на климат. Technol. Анальный. Стат. Manag. 21 , 39–59 (2009).

Артикул Google Scholar

Уильямс В. Технические варианты смягчения воздействия авиации на климат. Philos. Пер. R Soc. A 365 , 3047–3059 (2007).

ADS CAS Статья Google Scholar

10.

Boucher, O. et al. Облака и аэрозоли. В Climate Change 2013: The Physical Science Basis . Вклад Рабочей группы I в Пятый оценочный отчет Межправительственной группы экспертов по изменению климата (ред. Стокер, Т.Ф. и др.) 571–658 (Cambridge University Press, Кембридж, Соединенное Королевство и Нью-Йорк, Нью-Йорк, США, 2013 г.) .

11.

Lee, D. S. et al. Авиация и глобальное изменение климата в 21 веке. Atmos. Environ. 43 , 3520–3537 (2009).

ADS CAS Статья Google Scholar

12.

Lee, D. S. et al. Воздействие транспорта на атмосферу и климат: авиация. Atmos. Environ. 44 , 4678–4734 (2010).

ADS CAS Статья Google Scholar

13.

Фэи, Д. В. и Ли, Д. С. Авиация и изменение климата: научная перспектива. Carbon Clim. Закон Rev. 10 , 97–104 (2016).

Google Scholar

14.

Brasseur, G. P. et al. Воздействие авиации на климат — Фаза II инициативы FAA по исследованию авиационного изменения климата (ACCRI). Bull. Являюсь. Meteorol. Soc. 97 , 561–583 (2016).

ADS Статья Google Scholar

15.

Миннис, П., Эйерс, Дж. К., Паликонда, Р. и Фан, Д.Инверсионные следы, тенденции перистых облаков и климат. J. Clim. 17 , 1671–1685 (2004).

ADS Статья Google Scholar

16.

Дуда, Д., Миннис, П. и Нгуен, Л. Оценки радиационного воздействия облаков в скоплениях инверсионных следов с использованием изображений GOES. J. Geophys. Res. 106 , 4927–4937 (2001).

ADS Статья Google Scholar

17.

Voigt, C. et al. ML ‐ CIRRUS — Воздушный эксперимент над естественными перистыми и инверсионными перистыми кольцами на высотном исследовательском самолете дальнего радиуса действия HALO. Bull. Амер. Meteorol. Soc . https://doi.org/10.1175/BAMS-D-15-00213.1 (2017).

18.

Паоли, Р. и Шариф, К. Моделирование и симуляция следа. Annu. Rev. Fluid Mech. 48 , 393–427 (2016).

ADS MathSciNet МАТЕМАТИКА Статья Google Scholar

19.

Шуман У. Об условиях образования инверсионных следов от выхлопных газов самолетов. Meteorol. Z. 5 , 4–23 (1996).

Артикул Google Scholar

20.

Геттельман, А., Коллинз, В. Д., Фетцер, Э. Дж., Элдеринг, А. и Ирион, Ф. В. Климатология относительной влажности в верхних слоях тропосферы, полученной с помощью атмосферного инфракрасного зонда, и последствия для климата. J. Clim. 19 , 6104–6121 (2006).

ADS Статья Google Scholar

21.

Ламкин, Н., Штубенраух, К. Дж., Гиранс, К., Буркхардт, У. и Смит, Х. Глобальная климатология пересыщения льда в верхних слоях тропосферы, полученная с помощью атмосферного инфракрасного зонда, откалиброванного MOZAIC. Atmos. Chem. Phys. 12 , 381–405 (2012).

ADS CAS Статья Google Scholar

22.

Wong, H.-W. и другие. Лабораторные и модельные исследования влияния выбросов воды и сажи и условий окружающей среды на свойства инверсионных частиц льда в струйном режиме. Atmos. Chem. Phys. 13 , 10 049–10 060 (2013).

Артикул CAS Google Scholar

23.

Koehler, K. A. et al. Ядра конденсации облаков и образование ледяных зародышей гидрофобных и гидрофильных частиц сажи. Phys. Chem. Chem. Phys. 11 , 7906–7920 (2009).

CAS PubMed Статья Google Scholar

24.

Petzold, A. et al. О влиянии органических веществ и серосодержащих соединений на активацию частиц горения CCN. Atmos. Chem. Phys. 5 , 3187–3203 (2005).

ADS CAS Статья Google Scholar

25.

Schumann, U. et al. Свойства отдельных следов: подборка наблюдений и некоторые сравнения. Atmos. Chem. Phys. 17 , 403–438 (2017).

ADS CAS Статья Google Scholar

26.

Керхер Б., Питер Тх, Бирманн У. М. и Шуман У. Исходный состав следов струйной конденсации. J. Atmos. Sci. 53 , 3066–3083 (1996).

ADS Статья Google Scholar

27.

Коломенский Д. и Паоли Р. Численное моделирование следа за авиалайнером. J. Самолетов . 55 , https://doi.org/10.2514/1.C034349 (2018).

28.

Керхер Б., Буркхардт У., Бир А., Бок Л. и Форд И. Дж. Микрофизический путь к образованию инверсионных следов. J. Geophys. Res . 120 , 7893–7927 (2015).

29.

Паоли Р., Ванкассель X., Гарнье Ф. и Мирабель П. Моделирование больших вихрей взаимодействия турбулентной струи и вихревой пелены: образование и эволюция частиц в ближнем поле след самолета. Meteorol. Z. 17 , 131–144 (2008).

Артикул Google Scholar

30.

Найман, А. Д., Леле, С. К. и Якобсон, М. З. Моделирование развития инверсионного следа с помощью больших вихрей: чувствительность к начальным и окружающим условиям в течение первых двадцати минут. J. Geophys. Res. 116 , D21208 (2011).

ADS Статья CAS Google Scholar

31.

Левеллен, Д. К., Меза, О. и Хюбш, У. У. Устойчивые инверсионные следы и инверсионные следы перистых облаков. Часть 1: моделирование больших вихрей от начала до конца. J. Atmos. Sci. 71 , 4399–4419 (2014).

ADS Статья Google Scholar

32.

Унтерштрассер, С. Моделирование больших вихрей микрофизики и геометрии инверсионного следа во время вихревой фазы и последствий перехода от инверсионного следа к перистому. Дж.Geophys. Res. 119 , 7537–7555 (2014).

Google Scholar

33.

Пико, Дж., Паоли, Р., Турон, О. и Кариолл, Д. Моделирование больших вихрей эволюции инверсионного следа в фазе вихря и его взаимодействия с атмосферной турбулентностью. Atmos. Chem. Phys. 15 , 7369–7389 (2015).

ADS CAS Статья Google Scholar

34.

Sussmann, R. & Gierens, K. M. Различия в ранней эволюции инверсионного следа двухдвигательного самолета по сравнению с четырехмоторным: лидарные измерения и численное моделирование. J. Geophys. Res. 106 , 4899–4911 (2001).

ADS Статья Google Scholar

35.

Gayet, J.-F. и другие. Эволюция микрофизических и оптических свойств инверсионного следа А380 в вихревой фазе. Atmos. Chem. Phys. 12 , 6629–6643 (2012).

ADS CAS Статья Google Scholar

36.

Jeßberger, P. et al. Влияние типа самолета на свойства инверсионного следа. Atmos. Chem. Phys. 13 , 11 965–11 984 (2013).

Артикул CAS Google Scholar

37.

Керхер, Б. и Ю, Ф. Роль выбросов сажи от самолетов в образовании инверсионных следов. Geophys. Res. Lett. 36 , L01804 (2009).

ADS Статья CAS Google Scholar

38.

Wong, H.-W. И Miake-Lye, R.C. Параметрические исследования образования инверсионных частиц льда в струйном режиме с использованием микрофизического моделирования участков. Atmos. Chem. Phys. 10 , 3261–3272 (2010).

ADS CAS Статья Google Scholar

39.

Рохо, К., Ванкассель, X., Мирабель, П., Понче, Ж.-Л. И Гарнье, Ф. Воздействие альтернативных видов топлива на авиационные аэрозоли. Топливо 144 , 335–341 (2015).

CAS Статья Google Scholar

40.

Шуман, У. и Хеймсфилд, А. Дж. О жизненном цикле отдельных инверсионных и инверсионных перистых следов. В метеорологических монографиях — Образование и эволюция льда в облаках и осадках: проблемы измерения и моделирования , гл.3, https://doi.org/10.1175/AMSMONOGRAPHS-D-16-0005.1 (2017).

41.

Ю. Ф. и Турко Р. П. Роль ионов в образовании и эволюции частиц в шлейфах самолетов. Geophys. Res. Lett. 25 , 313–316 (1997).

ADS Статья Google Scholar

42.

Kärcher, B. & Voigt, C. Восприимчивость числа инверсионных ледяных кристаллов к выбросам частиц сажи от самолетов. Geophys.Res. Lett. 44 , 8037–8046 (2017).

ADS Статья CAS Google Scholar

43.

Unterstrasser, S. Свойства молодых инверсионных следов — параметризация, основанная на моделировании больших вихрей. Atmos. Chem. Phys. 16 , 2059–2082 (2016).

ADS CAS Статья Google Scholar

44.

Gierens, K., Schumann, U., Хелтен, М., Смит, Х. и Маренко, А. Закон распределения относительной влажности в верхней тропосфере и нижней стратосфере, полученный на основе трехлетних измерений MOZAIC. Ann. Geophys. 17 , 1218–1226 (1999).

ADS CAS Статья Google Scholar

45.

Ирвин, Э. А. и Шайн, К. П. Перенасыщение льда и возможность образования инверсионных следов в изменяющемся климате. Earth Syst.Дин. 6 , 555–568 (2015).

ADS Статья Google Scholar

46.

Sassen, K. Contrail-cirrus и их потенциал для регионального изменения климата. Bull. Являюсь. Meteorol. Soc. 78 , 1885–1903 (1997).

ADS Статья Google Scholar

47.

Immler, F., Treffeisen, R., Engelbart, D., Krüger, K. & Schrems, O.Перистые облака, инверсионные следы и области, перенасыщенные льдом, в системах высокого давления в северных средних широтах. Atmos. Chem. Phys. 8 , 1689–1699 (2008).

ADS CAS Статья Google Scholar

48.

Граф К., Шуман У., Маннштейн Х. и Майер Б. Авиационный суточный цикл перистого покрова Северной Атлантики. Geophys. Res. Lett. 39 , L16804 (2012).

ADS Статья CAS Google Scholar

49.

Теш, М., Ахтерт, П., Гланц, П. и Ноун, К. Дж. Воздействие авиации на уже существующие перистые облака. Нат. Commun. 7 , 12016 (2016).

ADS CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

50.

Буркхардт, У., Керхер, Б., Понатер, М., Гиренс, К. и Геттельман, А. Вспомогательные области перистых перистых облаков в модели и наблюдениях. Geophys. Res. Lett. 35 , L16808 (2008).

ADS Статья Google Scholar

51.

Бедка, С. Т., Миннис, П., Дуда, Д. П., Чи, Т. Л. и Паликонда, Р. Свойства линейных инверсионных следов в северном полушарии по данным наблюдений Aqua MODIS 2006 года. Geophys. Res. Lett. 40 , 772–777 (2013).

ADS Статья Google Scholar

52.

Шуман, У. и Граф, К.Вызванные авиацией перистые и радиационные изменения в суточных временных масштабах. J. Geophys. Res. 118 , 2404–2421 (2013).

Google Scholar

53.

Minnis, P. et al. Линейные инверсионные следы и свойства перистых следов, определенные по спутниковым данным. Geophys. Res. Lett. 40 , 3220–3226 (2013).

ADS Статья Google Scholar

54.

Ивабучи, Х., Ян, П., Лиу, К. Н. и Миннис, П. Физические и оптические свойства стойких инверсионных следов: климатология и интерпретация. J. Geophys. Res. 117 , D06215 (2012).

ADS Статья CAS Google Scholar

55.

Vázquez ‐ Navarro, M., Mannstein, H. & Kox, S. Жизненный цикл и свойства Contrail после 1 года изображений быстрого сканирования MSG / SEVIRI. Atmos. Chem. Phys. 15 , 8739–8749 (2015).

ADS Статья CAS Google Scholar

56.

Миннис, П., Паликонда, Р., Уолтер, Б. Дж., Айерс, Дж. К. и Маннштейн, Х. Свойства инверсионных полос над восточной частью северной части Тихого океана по данным AVHRR. Meteorol. Z. 14 , 515–523 (2005).

Артикул Google Scholar

57.

Yang, P. et al. Инверсионные следы и индуцированные циррусы. Оптика и излучение. Bull. Являюсь. Meteorol. Soc. 91 , 473–478 (2010).

ADS Статья Google Scholar

58.

Mannstein, H., Brömser, A. & Bugliaro, L. Наземные наблюдения для проверки инверсионных следов и обнаружения перистых облаков на спутниковых снимках. Atmos. Измер. Tech. 3 , 655–669 (2010).

Артикул Google Scholar

59.

Strandgren, J., Bugliaro, L., Sehnke, F. & Schröder, L. Получение облака Cirrus с помощью MSG / SEVIRI с использованием искусственных нейронных сетей. Atmos. Измер. Tech. 10 , 3547–3573 (2017).

Артикул Google Scholar

60.

Jones, H. M. et al. Методология локального и дистанционного зондирования микрофизических и радиационных свойств инверсионных следов по мере их превращения в перистые облака. Atmos. Chem. Phys. 12 , 8157–8175 (2012).

ADS CAS Статья Google Scholar

61.

Керхер, Б. Перистые облака и их реакция на антропогенную деятельность. Curr. Клим. Изменить отчет 3 , 45–57 (2017).

Артикул Google Scholar

62.

Буркхард У., Керхер Б. и Шуман У. Глобальное моделирование климатических воздействий инверсионных и инверсионных перистых полос. Bull.Являюсь. Meteorol. Soc. 91 , 479–483 (2010).

ADS Статья Google Scholar

63.

Voigt, C. et al. Погашение и оптическая глубина инверсионных следов. Geophys. Res. Lett. 38 , L11806 (2011).

ADS Статья CAS Google Scholar

64.

Schröder, F. P. et al. О переходе инверсионных следов в перистые облака. J. Atmos. Sci. 57 , 464–480 (2000).

ADS Статья Google Scholar

65.

Керхер, Б., Буркхардт, У., Унтерштрассер, С. и Миннис, П. Факторы, контролирующие оптическую глубину инверсионного перистого пятна. Atmos. Chem. Phys. 9 , 6229–6254 (2009).

ADS Статья Google Scholar

66.

Kärcher, B. & Burkhardt, U.Влияние изменчивости оптической глубины на радиационное воздействие инверсионного следа. Q. J. R Meteorol. Soc. 139 , 1658–1664 (2013).

ADS Статья Google Scholar

67.

Керхер, Б., Буркхардт, У., Понатер, М. и Фремминг, К. Важность представления изменчивости оптической глубины для оценки глобального радиационного воздействия инверсионного следа в форме линий. Proc. Natl Acad. Sci. США 107 , 19 181–19 184 (2010).

Артикул Google Scholar

68.

Дженсен, Э. Дж., Акерман, А. С., Стивенс, Д. Э., Тун, О. Б. и Миннис, П. Распространение и рост инверсионных следов в стриженой среде. J. Geophys. Res. 103 , 13,557–13,567 (1998).

ADS Статья Google Scholar

69.

Chen, C.-C. & Геттельман, А. Моделирование радиационного воздействия от инверсионных следов и инверсионных перистых облаков. Atmos. Chem. Phys. 13 , 12 525–12 536 (2013).

CAS Статья Google Scholar

70.

Бок, Л. и Буркхардт, У. Переоценка микрофизических свойств и радиационного воздействия перистых перистых облаков. J. Geophys. Res. 121 , 9717–9736 (2016).

Артикул Google Scholar

71.

Йи, Б., Ян, П., Лиу, К.-N., Миннис, П. и Пеннер, Дж. Э. Моделирование глобального инверсионного радиационного воздействия: анализ чувствительности. Geophys. Res. Lett. 39 , L00F03 (2012).

Артикул CAS Google Scholar

72.

Stordal, F. et al. Есть ли тенденция в покрытии перистых облаков из-за движения самолетов? Atmos. Chem. Phys. 5 , 2155–2162 (2005).

ADS CAS Статья Google Scholar

73.

Sausen, R. et al. Радиационное воздействие авиации в 2000 году: обновленная информация IPCC (1999). Meteorol. Z. 114 , 555–561 (2005).

Артикул Google Scholar

74.

Буркхард У. и Керхер Б. Технологическое моделирование перистых перистых облаков в глобальной климатической модели. J. Geophys. Res. 114 , D16201 (2009).

ADS Статья Google Scholar

75.

Chen, C.-C. И Геттельман, А. Моделирование радиационного воздействия авиации в 2050 году от инверсионных следов и аэрозолей. Atmos. Chem. Phys. 16 , 7317–7333 (2016).

ADS CAS Статья Google Scholar

76.

Ponater, M., Marquart, S., Sausen, R. & Schumann, U. О чувствительности климата инверсионного следа. Geophys. Res. Lett. 32 , L10706 (2005).

ADS Статья CAS Google Scholar

77.

Рэп, А., Форстер, П. М., Хейвуд, Дж. М., Джонс, А. и Баучер, О. Оценка воздействия на климат линейных инверсионных следов с использованием климатической модели Метеорологического бюро Великобритании. Geophys. Res. Lett. 37 , L20703 (2010).

ADS Статья Google Scholar

78.

Трэвис, Д. Дж., Карлтон, А. М. и Лауритсен, Р. Г. Инверсионные следы уменьшают дневной температурный диапазон. Природа 418 , 601 (2002).

ADS CAS PubMed Статья Google Scholar

79.

Якобсон, М. З., Вилкерсон, Дж. Т., Найман, А. Д. и Леле, С. К. Воздействие самолетов на климат и загрязнение. Часть II: 20-летние воздействия выхлопных газов всех коммерческих самолетов во всем мире, рассматриваемые индивидуально в подсеточном масштабе. Диск Фарадея. 165 , 369–382 (2013).

ADS CAS Статья Google Scholar

80.

Бланден Дж. И Арндт Д. С. (ред.) Состояние климата в 2016 году. Бюлл.Являюсь. Meteorol. Soc . 98 , Si – S277 (2017).

81.

Шуман, У. и Майер, Б. Чувствительность температуры поверхности к радиационному воздействию инверсионных перистых облаков в модели радиационного смешения. Atmos. Chem. Phys. 17 , 13833–13848 (2017).

ADS CAS Статья Google Scholar

82.

Риги, М., Хендрикс, Дж. И Саузен, Р. Глобальное воздействие транспортных секторов на атмосферный аэрозоль: моделирование выбросов 2000 года. Atmos. Chem. Phys. 13 , 9939–9970 (2013).

ADS Статья CAS Google Scholar

83.

Gettelman, A. & Chen, C. Воздействие авиационных аэрозолей на климат. Geophys. Res. Lett. 40 , 2785–2789 (2013).

ADS CAS Статья Google Scholar

84.

Cziczo, D. J. & Froyd, K. D. Отбор проб состава остатков перистого льда. Atmos. Res. 142 , 15–31 (2014).

CAS Статья Google Scholar

85.

Bond, T. C. et al. Ограничение роли черного углерода в климатической системе: научная оценка. J. Geophys. Res. 118 , 5380–5552 (2013).

CAS Google Scholar

86.

Kapadia, Z. Z. et al. Влияние содержания серы в авиационном топливе на климат и здоровье человека. Atmos. Chem. Phys. 16 , 10521–10541 (2016).

ADS CAS Статья Google Scholar

87.

Пеннер, Дж. Э., Чен, Ю., Ван, М. и Лю, X. Возможное влияние антропогенных аэрозолей на перистые облака и антропогенное воздействие. Atmos. Chem. Phys. 9 , 879–896 (2009).

ADS CAS Статья Google Scholar

88.

Шуман, У., Пеннер, Дж. Э., Чен, Й., Чжоу, К. и Граф, К. Эффекты обезвоживания от инверсионных следов в связанной модели инверсионного следа и климата. Atmos. Chem. Phys. 15 , 11,179–11,199 (2015).

CAS Статья Google Scholar

89.

Чжоу, К. и Пеннер, Дж. Э. Косвенное воздействие сажи с самолетов на крупномасштабные перистые облака: является ли косвенное воздействие сажей от самолетов положительным или отрицательным? J. Geophys.Res. 119 , 11 303–11 320 (2014).

Google Scholar

90.

РКИК ООН. Принятие Парижского соглашения. Технический отчет FCCC / CP / 2015 / L.9 / Rev.1. https://unfccc.int/resource/docs/2015/cop21/eng/l09r01.pdf (2015).

91.

Мауритсен, Т. и Пинкус, Р. Выявленное потепление на основе наблюдений. Нат. Клим. Изменение 7 , 652–655 (2017).

ADS CAS Статья Google Scholar

92.

Браун-Унхофф, М. и Ридель, У. Альтернативные виды топлива в авиации. CEAS Aeronaut. J. 6 , 83–93 (2015).

Артикул Google Scholar

93.

Moore, R.H. et al. Смешивание биотоплива снижает выбросы частиц авиационными двигателями в крейсерских условиях. Природа 543 , 411–415 (2017).

ADS CAS PubMed Статья Google Scholar

94.

Европейское агентство по авиационной безопасности (EASA). Таблица 1 в отчете EASA.2010.FC10-SC03 (EASA, Кельн, Германия, 2013 г.).

95.

Ноппель, Ф. и Сингх, Р. Обзор технологии предотвращения инверсионных и перистых облаков. J. Aircr. 44 , 1721–1726 (2007).

Артикул Google Scholar

96.

Керхер Б. Важность образования инверсионного льда для смягчения воздействия авиации на климат. J. Geophys. Res. 121 , 3497–3505 (2016).

Артикул Google Scholar

97.

Ponater, M., Pechtl, S., Sausen, R., Schumann, U. & Hüttig, G. Потенциал технологии криоплана для уменьшения воздействия воздушных судов на климат: современная оценка . Atmos. Environ. 40 , 6928–6944 (2006).

ADS CAS Статья Google Scholar

98.

Рао А.Г., Инь Ф. и ван Буйтенен Дж. П. Концепция гибридного двигателя для многотопливного смешанного корпуса крыла. Aircr. Англ. Аэро. Technol. 86 , 483–493 (2014).

Артикул Google Scholar

99.

Grewe, V. et al. Оценка воздействия на климат многотопливного смешанного корпуса крыла AHEAD. Meteorol. Z . 25 , 711–725 (2016).

100.

Peter, Th., Brühl, C. & Crutzen, P.J. Повышение вероятности образования ЦОН высоколетными самолетами. Geophys. Res. Lett. 18 , 1465–1468 (1991).

ADS Статья Google Scholar

101.

Ларсен, Н., Кнудсен, Б. М., Гаусс, М. и Питари, Г. Воздействие самолетов на формирование полярных стратосферных облаков в Арктике. Meteorol. Z. 11 , 207–214 (2002).

Артикул Google Scholar

102.

Grewe, V. et al. Воздействие сверхзвукового воздушного движения на климат: подход к оптимизации потенциального будущего сверхзвукового парка — результаты проекта ЕС SCENIC. Atmos. Chem. Phys . 7 , 5129–5145 (2007).

103.

Шридхар, Б., Нг, Х. К., Линке, Ф. и Чен, Н. Ю. Анализ выгод от оптимальных по ветру операций для трансатлантических полетов. В 14 ^th Конференция AIAA по авиационным технологиям, интеграции и эксплуатации (Американский институт аэронавтики и астронавтики, Атланта, Джорджия, 2014 г.).

104.

Grewe, V. et al. Возможность создания маршрутов воздушного движения с учетом климатических условий для трансатлантических рейсов. Environ. Res. Lett. 12 , 034003 (2017).

ADS Статья Google Scholar

105.

Дальманн, К., Греве, В., Фремминг, К. и Буркхардт, У. Можем ли мы надежно оценить варианты смягчения последствий изменения климата для сценариев воздушного движения, несмотря на большие неопределенности в атмосферных процессах? Transp.Res. Д. 46 , 40–55 (2016).

Артикул Google Scholar

106.

Якобсон, М. З., Вилкерсон, Дж. Т., Баласубраманиан, С., Купер, В. У. мл. И Мохледжи, Н. Влияние изменения маршрута самолетов вокруг полярного круга на арктический и глобальный климат. Клим. Изменение 115 , 709–724 (2012).

CAS Статья Google Scholar

107.

Søvde, O.A. et al. Снижение эмиссии воздушного судна путем изменения высоты маршрута: многомодельная оценка воздействия эмиссии воздушного судна NO _x на фотохимический состав O ₃. Atmos. Environ. 95 , 468–479 (2014).

ADS Статья CAS Google Scholar

108.

Бир, А., Буркхардт, У. и Бок, Л. Синоптический контроль жизненных циклов инверсионных перистых облаков и их модификация за счет уменьшения количества выбросов сажи. J. Geophys. Res . 122 , 11,584–11,603 (2017).

109.

Ньюингер, К. и Буркхардт, У. Чувствительность инверсионного перистого облака радиационного воздействия к расписанию воздушного движения. J. Geophys. Res. 117 , D10205 (2012).

ADS Статья CAS Google Scholar

110.

Стубер Н., Форстер П., Рэдель Г. и Шайн К. Важность суточного и годового цикла воздушного движения для инверсионного радиационного воздействия. Природа 441 , 864–867 (2006).

ADS CAS PubMed Статья Google Scholar

111.

Allen, M. R. et al. Новое использование потенциалов глобального потепления для сравнения кумулятивных и краткосрочных загрязнителей климата. Нат. Клим. Изменить 6 , 773–776 (2016).

112.

Lund, M. T. et al. Метрики выбросов для количественной оценки воздействия авиации на региональный климат. Earth Syst.Дин. 8 , 547–563 (2017).

ADS Статья Google Scholar

113.

Дессенс, О., Кёлер, М. О., Роджерс, Х. Л., Джонс, Р. Л. и Пайл, Дж. А. Авиация и изменение климата. Transp. Политика 34 , 14–20 (2014).

Артикул Google Scholar

114.

Керхер, Б., Мёлер, О., ДеМотт, П. Дж., Пехтл, С. и Ю, Ф.Понимание роли аэрозолей сажи в формировании перистых облаков. Atmos. Chem. Phys. 7 , 4203–4227 (2007).

ADS Статья Google Scholar

115.

Спет, Р. Л., Рохо, К., Малина, Р. и Барретт, С. Р. Х. Снижение выбросов черного углерода от сжигания альтернативных видов топлива для реактивных двигателей. Atmos. Environm. 105 , 37–42 (2015).

ADS CAS Статья Google Scholar

116.

Пек, Дж., Олуволе, О., Вонг, Х.-В. И Miake-Lye, R.C. Алгоритм оценки выбросов сажи от самолетов во время круиза для использования при составлении кадастра выбросов во время круиза. J. Air Waste Manag. Доц. 63 , 367–375 (2013).

CAS PubMed Статья Google Scholar

117.

Стеттлер М. Э., Бойс А. М., Петцольд А. и Барретт С. Р. Глобальные выбросы черного углерода гражданской авиации. Environ.Sci. Technol. 47 , 10,397–10,404 (2013).

CAS Google Scholar

118.

Бок, Л. и Буркхардт, У. Временная эволюция долгоживущего инверсионного скопления перистых облаков: моделирование с помощью глобальной климатической модели. J. Geophys. Res. 121 , 3548–3565 (2016).

CAS Google Scholar

119.

Уайлд М. Десятилетние изменения радиационных потоков на поверхности суши и океана и их значение для глобального потепления. ПРОВОДОВ Клим. Изменение 7 , 91–107 (2016).

120.

Long, C. N. et al. Значительное повышение яркости нисходящей коротковолновой волны в континентальной части США за десятилетие. J. Geophys. Res. 114 , D00D06 (2009).

Артикул Google Scholar

121.

Лонг, К. Н., Барнард, Дж. И Флинн, К. Дж. Свидетельства обесцвечивания дневного света при ясном небе: проводим ли мы геоинженерию уже сейчас? В Американский геофизический союз (AGU), осеннее собрание 2014 г., реферат № A34C-09 .Пресс-релиз, 15 декабря 2015 г. http://fallmeeting.agu.org/2015/media-center/press-conferences/ (2015).

122.

Диксон, Н. К., Гиренс, К. М., Роджерс, Х. Л. и Джонс, Р. Л. Вероятностное описание слоев, перенасыщенных льдом, в профилях относительной влажности с низким разрешением. Atmos. Chem. Phys. 10 , 6749–6763 (2010).

ADS CAS Статья Google Scholar

123.

Дипанкар, А.и другие. Моделирование крупных вихрей с использованием модели общей циркуляции ICON. J. Adv. Модель. Earth Syst. 7 , 963–986 (2015).

ADS Статья Google Scholar

124.

Карслоу, К. С., Ли, Л. А., Регайр, Л. А. и Джонсон, Дж. С. Модели климата неопределенны, но мы можем что-то с этим сделать. EOS. https://doi.org/10.1029/2018EO0 (2018).

125.

Международная организация гражданской авиации (ИКАО).Экологический отчет 2016: Авиация и изменение климата. https://www.icao.int/environmental-protection/Documents/ICAO%20Environmental%20Report%202016.pdf (2016).

126.

Niklaß, M. et al. Оценка рентабельности воздушного пространства с ограниченными климатическими условиями в качестве промежуточного варианта смягчения последствий изменения климата. J. Воздушный транспорт . 25 , 27–38 (2017).

127.

Rockström, J. et al. Безопасное рабочее пространство для человечества. Природа 461 , 472–475 (2009).

ADS PubMed Статья CAS Google Scholar

128.

Arnold, F. et al. Обнаружение массивных отрицательных химии в выхлопном шлейфе реактивного самолета в полете. Geophys. Res. Lett. 26 , 1577–1580 (1999).

ADS CAS Статья Google Scholar

129.

Керхер, Б. Авиационные аэрозоли и видимые инверсионные следы. Geophys. Res. Lett. 23 , 1933–1936 (1996).

ADS Статья Google Scholar

130.

Kärcher, B. et al. Единая модель сверхмелкозернистой эмиссии авиационных частиц. J. Geophys. Res. 105 , 29 379–29 386 (2000).

ADS Статья Google Scholar

131.

Brock, C.A. et al. Распределение ультратонких частиц по размерам, измеренное в выхлопных газах самолетов. J. Geophys. Res. 105 , 26 555–26 568 (2000).

ADS CAS Статья Google Scholar

132.

Yu, Z. et al. Оценка выбросов ТЧ от двух работающих газотурбинных авиационных двигателей авиации общего назначения. Atmos. Environ. 160 , 9–18 (2017).

ADS CAS Статья Google Scholar

133.

Schumann, U., Бузен, Р. и Плохр, М. Экспериментальное испытание влияния эффективности движения на образование инверсионного следа. J. Aircr. 37 , 1083–1087 (2000).

Артикул Google Scholar

134.

Шайн, К. П. Радиационное воздействие и изменение климата. В Энциклопедия аэрокосмической техники. https://doi.org/10.1002/9780470686652.eae526.pub2 (2015).

135.

Национальный исследовательский совет. Радиационное воздействие изменения климата — расширение концепции и устранение неопределенностей 207pp (The National Academies Press, Вашингтон, округ Колумбия, 2005 г.). ISBN 0-309-09506-9.

136.

Маркович, К. М. и Витек, М. Л. Моделирование оптических свойств инверсионного следа и радиационного воздействия для различных форм кристаллов. J. Appl. Meteorol. Клим. 50 , 1740–1755 (2011).

ADS Статья Google Scholar

137.

Schumann, U. et al. Эффективный радиус частиц льда в перистых и инверсионных следах. J. Atmos. Sci. 68 , 300–321 (2011).

ADS Статья Google Scholar

138.

Форстер П. М. Вывод о чувствительности климата на основе анализа энергетического баланса Земли. Annu. Преподобный «Планета Земля». Sci. 44 , 85–106 (2016).

ADS CAS Статья Google Scholar

139.

Холмс, К. Д., Танг, В. и Пратер, М. Дж. Неопределенности в оценке климата для авиации NO. Proc. Natl Acad. Sci. США 108 , 10,997–11,002 (2011).

CAS Статья Google Scholar

140.

Уилкокс, Л. Дж., Шайн, К. П. и Хоскинс, Б. Дж. Радиационное воздействие, вызванное выбросами водяного пара авиации. Atmos. Environ. 63 , 1–13 (2012).

ADS CAS Статья Google Scholar

141.

Yang, P. et al. База данных свойств рассеяния и поглощения несферических частиц льда в ближней инфракрасной области спектра. Заявл. Опт. 44 , 5512–5523 (2005).

ADS PubMed Статья Google Scholar

142.

Спангенберг, Д. А., Бедка, С. Т., Паликонда, Р., Дуда, Д. П. и Роуз, Ф. Г. Радиационное воздействие встречных полос над северным полушарием по данным Aqua MODIS 2006 года. Geophys. Res. Lett. 40 , 595–600 (2013).

ADS Статья Google Scholar

143.

Ирвин Э. А., Хоскинс Б. Дж. И Шайн К. П. Лагранжианский анализ перенасыщенного льдом воздуха над Северной Атлантикой. J. Geophys. Res. 119 , 90–100 (2014).

Google Scholar

144.

Gierens, K. & Spichtinger, P.О распределении размеров пересыщенных льдом областей в верхней тропосфере и самой нижней стратосфере. Ann. Geophys. 18 , 499–504 (2000).

ADS Статья Google Scholar

145.

Spichtinger, P., Gierens, K., Leiterer, U. & Dier, H. Перенасыщение льда в области тропопаузы над Линденбергом, Германия. Meteorol. Z. 12 , 143–156 (2003).

Артикул Google Scholar

146.

Рэдель, Г. и Шайн, К. Оценка использования данных о влажности, полученных с помощью радиозондов, для прогнозирования появления устойчивых инверсионных следов. Q. J. R. Meteorol. Soc. 133 , 1413–1423 (2007).

ADS Статья Google Scholar

147.

Боум С. Л., Данилин М. Ю., Милошевич Л. М., Хеймсфилд А. Дж. Свойства слоев, перенасыщенных льдом, на основе анализа данных радиозондов. В Труды ТАС-2, 22-25 июня , 169–173 (2009).

Спиновая биохимия модулирует образование активных форм кислорода (АФК) с помощью радиочастотных магнитных полей

Abstract

Исследовано влияние слабых магнитных полей на биологическое производство активных форм кислорода (АФК) из внутриклеточного супероксида (O ₂ ^{• —}) и внеклеточного пероксида водорода (H ₂ O ₂). in vitro с клетками гладких мышц легочной артерии крысы (rPASMC).Уменьшение концентраций O ₂ ^{• —} и увеличение H ₂ O ₂ наблюдалось в присутствии радиочастоты 7 МГц (RF) при 10 мкТл _RMS и статических магнитных полях 45 мкТл. . Мы предполагаем, что продукция O ₂ ^{• —} и H ₂ O ₂ в некоторых метаболических процессах происходит за счет синглет-триплетной модуляции ферментов семихинон флавин (FADH ^•) и O ₂ ^{• —} спин-коррелированные радикальные пары.Продукты спин-радикальных пар модулируются радиочастотными магнитными полями 7 МГц, которые предположительно разделяют сверхтонкие взаимодействия флавинов во время спиновой когерентности. Сверхтонкое разделение RF-флавинов приводит к увеличению продуктов синглетного состояния H ₂ O ₂, что создает клеточный окислительный стресс и действует как вторичный мессенджер, влияющий на клеточную пролиферацию. Это исследование демонстрирует взаимодействие между производством O ₂ ^{• —} и H ₂ O ₂ под влиянием радиочастотных магнитных полей и подчеркивает тонкое влияние низкочастотных магнитных полей на окислительный метаболизм, передачу сигналов АФК и клетки рост.

Образец цитирования: Usselman RJ, Hill I, Singel DJ, Martino CF (2014) Спиновая биохимия модулирует производство активных форм кислорода (ROS) с помощью радиочастотных магнитных полей. PLoS ONE 9 (3): e. https://doi.org/10.1371/journal.pone.00

Редактор: Йорг Ланговски, Немецкий центр исследования рака, Германия

Поступила: 9 сентября 2013 г .; Принято к печати: 28 февраля 2014 г .; Опубликовано: 28 марта 2014 г.

Авторские права: © 2014 Usselman et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Финансирование: Эта работа была частично поддержана правительством США, но не защищена авторским правом США. Дополнительного внешнего финансирования для этого исследования получено не было. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

Введение

Одна из величайших задач в области химической и физической биологии — преодолеть разрыв в знаниях между атомным и клеточным уровнями [1]. Сосредоточенное на биологическом взаимодействии квантов и классиков, развивающаяся область, называемая квантовой биологией, обещала предложить новые и убедительные идеи фундаментальных лежащих в основе клеточных процессов с точки зрения квантовых явлений [2], [3].Следуя этой парадигме, мы представляем новую методологию для косвенного исследования возможных квантовых эффектов в биологических системах с применением статических и переменных магнитных полей, которые вызывают изменения в магниточувствительных парах свободных радикалов в биохимических реакциях. Некоторые данные свидетельствуют о влиянии такого воздействия на морфологию клеток, кривые роста и экспрессию белков, подразумевая лежащее в основе метаболическое влияние [4] — [7]. Влияние слабых магнитных полей на клеточные метаболические процессы недостаточно изучено, и мало что известно о том, как магнитные поля влияют на скорость реакции в окислительном метаболизме [8] — [10].Эта работа направлена на выяснение биологических реакций, которые чувствительны к радиочастотным (РЧ) магнитным полям, включая производство активных форм кислорода (АФК), которые предположительно возникают из пар свободных радикалов со спиновой корреляцией.

Во многих биологических процессах реакционная способность молекулярного кислорода и образование кислородных радикалов являются следствием окислительного дыхания [11], [12]. Большинство организмов разработали защитные ферментные системы, которые опосредуют продукцию АФК.Одним из первых шагов в производстве ROS является одноэлектронное восстановление молекулярного кислорода (O ₂), которое приводит к образованию супероксида (O ₂ ^{• —}). Супероксид часто является предшественником других форм АФК, таких как перекись водорода (H ₂ O ₂), пероксинитрит (ONOO ^—), липидные и гидроксильные радикалы (^• OH) [13], где наблюдается избыточное производство О ₂ ^{• —} часто приводит к окислительному стрессу. Однако в нормальных физиологических условиях роль O ₂ ^{• —} начинает проявляться как важная сигнальная молекула, которая контролирует определенные биохимические реакции и метаболические пути [12].Центральный принцип этой парадигмы состоит в том, что многие клеточные процессы способны продуцировать O ₂ ^{• —}, тогда как большая часть поколения H ₂ O ₂ формируется исключительно из предшественника O ₂ ^{• —}. Связь между потреблением O ₂ ^{• —} и производством H ₂ O ₂ может включать восстановленный фермент флавин, который переносит электрон для активации молекулярного кислорода в O ₂ ^{• —}, который затем либо высвобождается или ферментативно превращается в H ₂ O ₂ [11], [14].В принципе, эта реакция может включать магниточувствительную спин-коррелированную радикальную пару между семихиноном флавина (FADH ^•) и O ₂ ^{• —}, которая может быть опосредована слабыми магнитными полями [15] — [17].

Основной задачей современной биоэлектромагнетизма является выяснение молекулярных механизмов и взаимодействий между биологическими системами и электромагнитными полями [18]. Механизм спин-коррелированных пар радикалов (SCRPM) предлагает наиболее правдоподобное объяснение того, как магнитные поля могут влиять на биохимические реакции [8], [19], [20].В частности, перенос экситонной энергии в фотосинтезе был хорошо описан SCRPM [21], [22]. Совсем недавно предположили, что SCRPM играет роль в магниторецепции, которая включает навигацию птиц [23] и плодовых мух [24], витамин B _{, 12,}-зависимые ферменты [20] и продукцию АТФ [25]. Считается, что в той или иной форме магниторецепторы присутствуют в организмах, от магнитотаксических и фотосинтетических бактерий до насекомых, птиц и млекопитающих, хотя подробные активированные биохимические пути еще предстоит доказать экспериментально и полностью понять [26].

За исключением пары фотоиндуцированных криптохромом радикалов как возможного магниторецептора при зондировании птиц, преобладание эффектов магнитного поля в физиологических условиях in vivo ставится под сомнение [27]. Более того, попытки экспериментов по воспроизводимости оспаривают опубликованные результаты по эффектам магнитного поля на продукцию АТФ и ферментов B ₁₂ [28], [29]. Имея в виду это предостережение, мы предполагаем, что на широкое распространение продукции свободных радикалов в клеточном метаболизме могут в некоторой степени влиять магнитные поля через SCRPM.В частности, формирование спин-коррелированных состояний радикальных пар между ферментом FADH ^• и O ₂ ^{• —} может быть изменено радиочастотными магнитными полями [11], [15]. Мы предполагаем, что радиочастотные магнитные поля могут влиять на спиновую динамику в парах свободных радикалов во время клеточного метаболизма и тем самым определять выходы продуктов, которые связаны с синглет-триплетными состояниями. в свободнорадикальной биохимии.

Чтобы проверить эти идеи, мы исследовали in vitro влияние магнитных полей на биологическое производство внутриклеточного O ₂ ^{• —} и H ₂ O ₂ в гладкомышечных клетках легочной артерии крысы (rPASMC) .Более конкретно, клетки подвергали воздействию контролируемого статического магнитного поля 45 мкТл (SMF) (аналогично естественным полям окружающей среды) или SMF в сочетании с перпендикулярно приложенными слабыми магнитными полями RF 10 мкТл _RMS на 7 МГц. В дальнейшем мы будем называть контрольную группу SMF, а группу, подвергшуюся воздействию 7 МГц, — RF. Чтобы выяснить связь между потреблением O ₂ ^{• —} и производством H ₂ O ₂, были проведены клеточные анализы для одновременного измерения O ₂ ^{• —} и H ₂ O ₂ с и без приложенных радиочастотных магнитных полей.Наши результаты показывают, что радиочастотные магнитные поля влияют не только на распределение продуктов АФК, но и на скорость роста клеток. Взятые вместе, это исследование демонстрирует взаимодействие между производством O ₂ ^{• —} и H ₂ O ₂ под влиянием радиочастотных магнитных полей и подчеркивает тонкое влияние низкочастотных магнитных полей на окислительный метаболизм, передачу сигналов АФК, и рост клеток.

Спиновая биохимия

Существует значительный теоретический и экспериментальный интерес к спиновым эффектам, которые возникают в результате свободнорадикальных биохимических реакций [14], [16], [17], [30]; в частности, реакция активации молекулярного кислорода восстановленными флавинами и, как следствие, генерация связанных активных АФК [11], [31].Лаборатория Шультена взяла фундаментальные идеи, разработанные в предыдущей работе [16], [17], [23], и применила их значение к примеру биологической функции in vivo , в частности роли криптохрома как магниторецептора в случае магнитное зондирование птиц [15]. Следуя химии флавинов, предложенной Мэсси [11], Соловьев постулировал схему реакции, которая включает связанный с ферментом нейтральный кофактор флавина FADH ^• и O ₂ ^{• —} в качестве спин-коррелированных радикальных пар в передаче сигналов криптохрома. [15].Аналогичная реакция была также теоретически смоделирована в контексте глюкозооксидазы и спин-орбитального взаимодействия в FADH ^• / O ₂ ^{• —} радикальных пар [32] — [34]. Hogben et al. критически оценил осуществимость FADH ^• / O ₂ ^{• —} спин-коррелированных схем парных реакций в криптохроме с акцентом на зеемановские резонансы [35]. Основываясь на теоретических основаниях, Оксфордская группа обобщила различные предложенные схемы реакций и выразила сомнение в применимости различных вариантов этой модели в контексте передачи сигналов криптохрома.Что касается окисления FADH ₂ реакцией O ₂ (рис. 1B в [35]), авторы заявляют, что реакция является магниточувствительной в принципе, но по-прежнему скептически относятся к образованию достаточной спиновой корреляции. В качестве отправной точки мы подумали, что было бы полезно использовать эту спиновую биохимию для лучшего понимания общих эффектов магнитных полей в экспериментальной физической биологии. Таким образом, план состоял в том, чтобы использовать клеточные анализы, чтобы продемонстрировать, что метаболические пути, участвующие в производстве O ₂ ^{• —} и H ₂ O ₂ пероксид, являются магниточувствительными реакциями, как предсказывает спин-коррелированный радикал парная биохимия, см. ниже .

Рис. 1. Общая схема реакции включает спиновую биохимию связанного с ферментом восстановленного флавина и молекулярного кислорода.

Радиочастотные магнитные поля модулируют скорость взаимного превращения синглет-триплетных спин-коррелированных радикальных пар. Это влияние нарушает гомеостаз АФК и, следовательно, распределения продуктов H ₂ O ₂ и O ₂ ^{• —}, которые были измерены отдельными спектроскопическими методами.

https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.00.g001

На рисунке 1 представлена общая схема реакции, которая включает спиновую биохимию связанного с ферментом восстановленного флавина (FADH ₂) и O ₂. Одиночный электрон передается от FADH ₂ к O ₂ и дает FADH ^• и O ₂ ^{• —} спин-коррелированную геминальную пару свободных радикалов в триплетном состоянии. ВЧ магнитное поле 7 МГц (10 мкТл _{среднеквадратичное значение}) разделяет сверхтонкие взаимодействия флавинов во время спиновой когерентности и, таким образом, опосредует взаимное преобразование между синглетным и триплетным состояниями.Электронно-ядерный двойной резонанс недавно был выполнен на серии флавиновых ферментов, и было обнаружено, что флавиновые связи имеют анизотропные сверхтонкие связи с полосой пропускания 7–35 МГц [36]. Здесь мы предполагаем, что спиновые пары с частотой сверхтонкого резонанса 7 МГц сдвигают равновесие спиновых пар в синглетное состояние, сохраняя вероятность и приводя к увеличению синглетных продуктов (H ₂ O ₂) за счет триплетные изделия (О ₂ ^{• —}).В триплетном состоянии O ₂ ^{• —} высвобождается из пары радикалов, «заключенных в клетку» фермента, и затем может реагировать с циклическими спиновыми зондами гидроксиламина, что измеряется спектроскопией электронного парамагнитного резонанса (ЭПР). Синглетное состояние образует химическую связь, которая приводит к образованию C (4a) -гидропероксида флавина. Добавление протона образует нейтральный гидропероксид и приводит к высвобождению перекиси водорода, что измеряется флуоресценцией Amplex Red Ultra.

Достаточность использования одной частоты колебаний 7 МГц на нижнем конце диапазона широкополосной сверхтонкой связи флавинов (7–35 МГц) основывается на предположении, что одна из спиновых пар (O ₂ ^{• —} ) лишено сверхтонких взаимодействий, и, таким образом, общее сверхтонкое взаимодействие должно быть уменьшено [15], [37].Предполагаемое снижение сверхтонкого взаимодействия в значительной степени зависит от локальной среды или диапазона сред, принимаемых парой спиновых радикалов, как и ожидается в сложных клеточных системах. В контексте прикладной системы Ritz et al. использовал широкополосную радиочастоту и одну частоту 7 МГц, чтобы продемонстрировать эффекты зеемановского (1,3 МГц при 45 мкТл) и, предположительно, сверхтонкого (7 МГц) резонанса, соответственно, для птичьего магнитного компаса [16], [38]. В нашей работе цель состояла в том, чтобы отделить Зееман (1,3 МГц при 45 мкТл SMF) от резонансов сверхтонкой связи (7–35 МГц) и попытаться исследовать исключительно энергии сверхтонкой связи.Следуя ранее опубликованным значениям экспериментальных параметров, статическое магнитное поле, частота колебаний и амплитуда были специально выбраны для обеспечения наиболее вероятного успеха для получения отклика магнитного поля. Многие биологические молекулы демонстрируют константы сверхтонкого расщепления в диапазоне 0,1–35 МГц [36], [38], и поэтому мы предполагаем, что частота 7 МГц, скорее всего, влияет на клеточные химические реакции, в которых участвуют биомолекулы со сверхтонкими связями равной энергии [36], [37].Чтобы полностью разделить вклады зеемановской и сверхтонкой связи, необходимо оценить зависимость магнитного поля, частоты и интенсивности, что выходит за рамки данной статьи.

Чтобы описать нарушение гомеостаза АФК, которое приводит к изменению распределения продукта под воздействием радиочастотных магнитных полей, мы используем новые методы, которые являются новаторскими расширениями и приложениями магнитного резонанса с определением выхода продукта (PYDMR) [39]. Разумное объяснение наблюдаемых результатов следующее: (1) восстановленный флавин и молекулярный кислород образуют промежуточную спин-коррелированную пару свободных радикалов FADH ^• / O ₂ ^{• —}; 2) сверхтонкие переходы радикальной пары модулируют спиновую корреляцию между ними; (3) на скорость межсистемного пересечения синглетных и триплетных состояний свободных радикалов влияет модуляция спиновой корреляции магнитным полем; (4) измеренные выходы продуктов АФК относительно различаются из-за изменений синглетной и триплетной вероятностей; следовательно, равновесие АФК в ячейках фундаментально изменяется экспериментальными осциллирующими магнитными полями при соответствующих условиях.На рисунке 2 показана простая диаграмма резонансных переходов RF, которые могут изменять выходы продуктов для связанных триплетных (O ₂ ^{• —}) и синглетных (H ₂ O ₂) состояний. Следует отметить, что начальные состояния радикальной пары могут быть определены по изменению относительного выхода продукта невозмущенных образцов (случай SMF). Если исходное состояние радикальной пары находится в триплетном состоянии, то триплетные продукты должны уменьшаться, а синглетные продукты увеличиваться, наоборот .

Рис. 2. Схематическая иллюстрация демонстрирует синглет-триплетные переходы, которые влияют на кинетику эффективной скорости межсистемного пересечения (k _ISC) в радикальной паре.

Линии синусоиды представляют собой радиочастотные переходы, которые влияют на эффективную скорость межсистемного пересечения. Радикальные пары, которые начинаются в триплетном состоянии, приводят к увеличению выхода синглетных продуктов с сопутствующим уменьшением триплетных продуктов, наоборот .

https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.00.g002

Общие представленные схемы реакции и PYDMR действительны для оксидаз, но не ограничиваются этим семейством ферментов. Потенциально другой спиновый биохимический процесс может присутствовать в клеточном метаболизме, потому что SCRPM не зависит от какой-либо конкретной химической идентичности радикалов [40]. Однако частоты, амплитуды и ориентационная зависимость осциллирующих полей, которые возмущают динамику радикальных пар, существенно зависят от химического окружения локального фермента (флавина) [37], [38], [41].Таким образом, мы ожидаем, что 7 МГц находится в пределах широкополосного диапазона (0,1–35 МГц) сверхтонких взаимодействий для некоторых флавиновых ферментов, и, таким образом, флавоферменты оксидазы должны быть чувствительны к приложенным статическим и осциллирующим магнитным полям, используемым в этой работе. Для определенного типа фермента требуется полная квантово-механическая обработка с соответствующим спиновым гамильтонианом для расчета, среди других теоретических параметров, энергии зеемановского и сверхтонкого резонанса [16], [42]. Мы хотели бы подчеркнуть, что наши рассуждения являются грубым упрощением сложных ферментативных процессов АФК в окислительно-восстановительной биохимии [43], но упрощенной общей модели достаточно для рационализации эффектов магнитного поля в окислительном метаболизме.Можно представить себе эффект разветвления, при котором изменение на несколько процентов исходных продуктов реакции ферментативного процесса ROS может усилить другие биохимические пути [40].

Материалы и методы

Химические реактивы

Циклические гидроксиламины 1-гидрокси-4-метокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин (TM-H) и 5- (диэтоксифосфорил) -5-метил-1-пирролин-N-оксид (DEPMPO) были приобретены в Enzo Life Sciences (Сан-Диего, Калифорния, США). Каталаза, супероксиддисмутаза, конъюгированная с полиэтиленгликолем (PEG-SOD), диэтилдитиокарбамат (DDC), диэтилентриаминпентауксусная кислота (DTPA), дифенилениодония хлорид (DPI) и 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (TEMPO) были приобретены у Sigma-Aldrich (St.Луис, Миссури, США). Паракват был получен от Fisher Scientific (Санта-Клара, Калифорния, США). Исходные растворы циклического гидроксиламина (10 мМ) готовили в продутом аргоном 0,9% NaCl, обработанном 0,1 мМ DTPA. Исходные растворы готовили ежедневно и хранили на ледяной бане в атмосфере аргона, чтобы избежать автоокисления. Определенное торговое оборудование, инструменты или материалы указаны в этом документе. Такая идентификация не подразумевает рекомендации или одобрения Национального института стандартов и технологий, а также не подразумевает, что идентифицированные продукты обязательно являются лучшими из доступных для этой цели.

Культура клеток

Клетки гладких мышц легочной артерии крысы (rPASMC), выделенные, как описано ранее [44], [45], культивировали в среде Игла, модифицированной Дульбекко (DMEM) (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA), с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки ( FBS) (ATCC, Манассас, Вирджиния, США) при 37 ° C с 5% CO ₂. Все процедуры на животных были одобрены Комитетом Институционального ухода и использования животных Университета Невады (протокол № 00365) в соответствии с Руководством Национального института здравоохранения по уходу и использованию лабораторных животных (1996).Клетки культивировали в колбе размером 75 см ³ для увеличения числа клеток и уравновешивания клеток до слияния. Через 2–3 дня клетки достигли слияния, и затем клетки высевали в 6-луночные культуральные планшеты с плотностью 3,5 × 10 ³ клеток / см ².

Система экспонирования магнитного поля клеточной культуры

Начальный фоновый SMF внутри инкубаторов, в основном из-за магнитного поля Земли, варьировался от 25 до 60 мкТл, как измерено гауссметром (IDR-321, Integrity Design, VT, США) по всем 3 осям, поэтому требовалось три -осевая компенсация для создания однородного предварительно заданного SMF в объемах, предназначенных для культуральных пластин в инкубаторе.Для этих экспериментов были сконструированы два трехосных набора квадратных катушек в конфигурации Гельмгольца (рис. 3). Первый набор допускал одновременное воздействие на три 6-луночных планшета для культивирования клеток в качестве контроля SMF 45 мкТл. Второй набор служил для воздействия на клетки SMF 45 мкТл и перпендикулярно приложенных магнитных полей 7 МГц. В обоих случаях SMF 45 мкТл был ориентирован перпендикулярно плоскости роста клеток. Ложное облучение проводилось только для магнитных полей постоянного тока, потому что эквивалентное имитационное воздействие для РЧ полей, РЧ катушка под напряжением в контрольном инкубаторе с экранированным РЧ магнитным полем, представляет собой серьезную техническую проблему.Экспериментальное воздействие включало обе группы, помещенные в отдельные трехосные катушки, содержащие одну ВЧ-петлю петли Гельмгольца в отдельных инкубаторах. Катушка RF не была запитана для управляющего SMF и была запитана для группы RF.

Рис. 3. На схеме показана экспериментальная установка для воздействия магнитного поля.

( A ) Трехмерное представление трехосного набора, используемого для управления статическими и переменными электромагнитными полями.Квадратные пары катушек в конфигурации Гельмгольца геометрически выровнены для управления статическим магнитным полем (SMF) и компенсации флуктуаций окружающих магнитных полей в (1) горизонтальном (X) направлении, (2) горизонтальном (Y) направлении и (3) вертикальное (Z) направление. На этой схеме также показано размещение квадратной катушки в конфигурации Гельмгольца для генерации ВЧ магнитных полей (4). Клетка Фарадея также использовалась в радиочастотных экспериментах, чтобы окружить установку, чтобы минимизировать радиочастотные отражения, но для ясности она не показана на этой диаграмме.( B ) На этом рисунке показано направление магнитных полей относительно биологических образцов. (1) трехосный набор квадратных катушек в конфигурации Гельмгольца для генерации SMF во всех трех измерениях; (2) квадратные катушки в конфигурации Гельмгольца для генерации ВЧ в горизонтальном (Y) направлении; (3) индивидуальный 6-луночный планшет; (4) отдельные скважины; (5) питательная среда; и (6) клетка Фарадея.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.00.g003

Каждая квадратная катушка (25 см с каждой стороны) состояла из 20 витков эмалированного медного провода 22 AWG.Каждая пара квадратных катушек была выровнена по оси и разделена на 12 см, чтобы получить конфигурацию Гельмгольца [46]. Каждая пара катушек в конфигурации Гельмгольца индивидуально приводилась в действие источником питания (HP 6205C Dual, Hewlett-Packard, Пало-Альто, Калифорния). Резистивная схема была запитана по витой паре, чтобы добиться необходимого компенсирующего SMF в желаемом направлении. SMF были отрегулированы соответствующим образом в изоцентре каждого трехосного набора, как измерено гауссметром для каждой оси.Квадратная катушка с одним витком (сторона 12,5 см) в конфигурации Гельмгольца была построена внутри одного из трехосных наборов, чтобы наложить магнитные поля в радиочастотном диапазоне также на покрытые эмалью медные провода 22 AWG (рис. 3). Геометрический центр этой ВЧ-катушки был совмещен с центром трехосного набора, используемого для компенсации SMF. Функциональный генератор (HP33120A, Hewlett-Packard, Пало-Альто, Калифорния) установил магнитный сигнал 7 МГц, и величина, зарегистрированная в предназначенном для культивирования объеме, составила 10 ± 3 мкТл (RMS) после усиления мощности.Заземленная клетка Фарадея (сторона 40 см) окружала трехосный ВЧ набор, чтобы удерживать сигнал в объеме воздействия SMF-RF и исключать вредные фоновые сигналы. Радиочастотный сигнал измерялся круглым датчиком, состоящим из 2 витков эмалированных медных проводов 22 AWG, радиусом 1,5 см, которые были подключены непосредственно к осциллографу через витую пару , питающую коаксиальный кабель. Приложенный электрический ток измерялся падением напряжения на резисторе 2 Ом, включенном последовательно с ВЧ катушкой.

Фоновое изменяющееся во времени магнитное поле было измерено в центре трехосных наборов, в то время как внутри инкубатора в месте, где должен был проводиться эксперимент, с помощью гаусс-метра (IDR-210, Integrity Design, VT) во всех трех случаях. топоры. Проведенные измерения напоминали предыдущие наблюдения [47], где преобладающая спектральная величина была зарегистрирована на частоте 60 Гц и была ниже 2 мкТл для всех случаев. Температуру и концентрацию CO ₂ поддерживали на уровне 37 ° C и 5% соответственно с помощью инкубаторов Binder CB-150.В ходе экспериментов разброс параметров окружающей среды был минимальным. Инкубаторы использовались исключительно для этих экспериментов и не открывались во время экспозиций.

Эксперименты по пролиферации и жизнеспособности клеток

Эффекты воздействия магнитного поля на пролиферацию клеток определяли непосредственно путем подсчета количества клеток после каждой точки терминации. Для анализа подсчета клеток 6-луночные планшеты засевали с концентрацией 3.5 × 10 ³ клеток / см ² для rPASMC. Начальное время ( t ₀ ), когда начиналось магнитное воздействие, было определено как 24 часа после первоначального посева клеток. В каждой конечной точке ( t ₁ = день 2, t ₂ = день 3) клетки из 3 лунок были дважды подсчитаны с помощью гемоцитометра (VWR, Сан-Франциско, Калифорния, США) с сопутствующей жизнеспособностью клеток. оценивается методом исключения трипанового синего. Типичный эксперимент по жизнеспособности клеток включал клетки, которые осторожно собирали и смешивали с 0.4% раствор трипанового синего (Invitrogen). Полученную суспензию клеток подсчитывали под фазово-контрастным инвертированным микроскопом. Жизнеспособные клетки с интактными клеточными мембранами исключали краситель и подсчитывали с помощью гемоцитометра.

Флуорометрическое определение H

₂ O ₂ Производство

Cellular H ₂ O ₂ продуцирование измеряли с помощью флуориметрического анализа Amplex Ultra Red, связанного с пероксидазой хрена (HRP-AUR; Invitrogen). Клетки засевали, как описано в экспериментах по пролиферации клеток (см. Выше), а затем подвергали воздействию магнитных полей SMF и RF на время эксперимента.При t ₁ и t ₂ _{, среду} аспирировали, клетки промывали PBS плюс 100 мкМ DTPA и инкубировали в течение 2 часов с DMEM, содержащей 2% FBS, 10 мкМ AUR и 0,2 ед. / Мл. HRP. Флуоресценцию резоруфина собирали на флюоресцентном микропланшетном ридере Gemini (Molecular Devices, Саннивейл, Калифорния). Количество клеток, содержание белка и флуоресценцию резоруфина измеряли в одних и тех же точках завершения. H ₂ O ₂ нормализовали к общему содержанию белка и количеству клеток.H ₂ O ₂ калибровочные кривые с HRP-AUR при одинаковой напряженности РЧ магнитного поля не показали никаких различий по сравнению с контролями SMF, тем самым демонстрируя, что РЧ поля не взаимодействуют с анализом обнаружения H ₂ O ₂.

Измерения супероксида

Все измерения внутриклеточного супероксида rPASMC проводили в среде DMEM, содержащей 2% FBS и 0,1 мМ DTPA. Для анализа супероксида клетки высевали в концентрации 3.5 × 10 ³ клеток / см ² и выдерживали в условиях SMF и RF в течение 3 дней ( т ₂ ) без нарушения. На 3 день клетки (~ 90% конфлюэнтности) промывали фосфатно-солевым буфером (PBS), который содержал 0,1 мМ DTPA, а затем клетки инкубировали в течение 60 минут при 37 ° C в 220 мкл DMEM, 2% FBS, 0,1 мМ DTPA и 0,5 мМ TM-H. Эксперименты проводились в присутствии и в отсутствие параквата (200 мкМ), PEG-SOD (50 единиц / мл), DDC (10 мкМ), DPI (10 мкМ), как указано ниже.После этого планшеты ненадолго выдерживали на льду до тех пор, пока забуференные клетки не собирали скребком и не замораживали в жидком азоте (по 100 мкл каждый). На этом этапе образцы клеток были готовы для низкотемпературной спектроскопии ЭПР и сканировались на наличие парамагнитного сигнала TM-H.

Спектроскопия электронного парамагнитного резонанса (ЭПР)

Спектры ЭПР в непрерывном режиме (CW) циклического гидроксиламина TM-H с rPASMC и без него были записаны на частоте ∼9,2–9,3 ГГц на спектрометре Bruker X-диапазона с резонатором Bruker ER4102ST TE ₁₀₂ и охлаждаемым жидким азотом газовая система.Спектры были получены при следующих рабочих условиях: 108 К, амплитуда модуляции 0,5 мТл при модуляции 100 кГц, микроволновая мощность 2 мВт, постоянная времени 128 мс и среднее значение пяти сканирований шириной 15,0 мТл. Стандартная кривая 4-гидрокси-ТЕМПО (Sigma Aldrich) с концентрациями от 10 до 200 мкМ была построена для количественного определения относительной концентрации свободного радикала нитроксида TM-H по амплитуде сигнала [13], [48] ], Рис. 4. Первоначально супероксидный радикал был измерен методом ЭПР в бесклеточной системе циклического гидроксиламина TM-H (0.5 мМ) и систему генерации ксантиноксидазы-супероксид, которая содержала ксантиноксидазу (10 мЕд / мл), ксантин (100–400 мкМ) и DTPA (0,1 мМ). Концентрацию свободных радикалов циклического гидроксиламина рассчитывали путем сравнения отношения высоты центрального пика (вставка к рис. 4) сигнала ЭПР с отношениями высоты центрального пика для сигнала от стандарта TEMPO (10–200 мкМ), записанного в тех же условиях [ 13]. Поскольку клеточная среда содержит несколько парамагнитных металлических центров, которые могут влиять на скорость релаксации спиновых зондов, сравнение TEMPO и T-HM является только качественным.Фоновый контрольный сигнал внеклеточной среды, взятый в те же моменты времени, что и для систем RF-клеток, вычитали из всех образцов циклического гидроксиламина TM-H.

Рис. 4. Сигнал ЭПР свободных радикалов нитроксила, которые были образованы при взаимодействии спинового зонда T-MH с циклическими гидроксиламинами в системе генерации ксантиноксидазы-супероксид, содержащей 10 мЕд / мл ксантиноксидазы, ксантин (100–400 мкМ) и DTPA ( 0,1 мМ).

Эффективность спинового зонда TM-H сравнивалась с высотой пика стандартных концентраций нитроксида TEMPO.Для тех же концентраций прореагировавшего ксантина и TEMPO наклон высоты пика TM-H был 1/14 больше.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.00.g004

Определение белка

Для расчета концентрации белка в популяции клеток клетки из 6-луночного планшета O ₂ ^{• —} и H ₂ O ₂ анализов дважды промывали 1 мл буфера PBS. Затем 250 мкл буфера для анализа радиоиммунопреципитации (RIPA) добавляли в чашку и инкубировали на льду в течение 5 минут.Лизат хранили замороженным до дальнейшего использования. Лизат размораживали на льду и центрифугировали при 8000 × g в течение 10 мин. 20 мкл супернатанта добавляли к 200 мкл рабочего реагента бицинхониновой кислоты (BCA) (Pierce BCA Protein Assay Kit) в 96-луночном планшете. Планшет инкубировали при 37 ° C в течение 30 минут и оптическую плотность измеряли при 562 нм. Концентрацию белка рассчитывали по стандартной кривой.

Статистический анализ

Статистический анализ был выполнен с использованием одностороннего дисперсионного анализа (ANOVA) с минимальным уровнем достоверности 0.05 для статистической значимости. Каждый эксперимент проводился как минимум 3 раза с минимум тремя образцами на точку завершения (день 2 или день 3) за эксперимент. Представленные данные представляют собой репрезентативные образцы проведенных экспериментов. Все эксперименты проводились полудвойным слепым методом. Как для ЭПР, так и для оптической спектроскопии образцы были подготовлены и закодированы одним исследователем, данные были собраны другим исследователем (слепым), а затем окончательные результаты были нормализованы по концентрации белка и подсчету клеток первоначальным составителем.

Результаты

Слабые магнитные поля 7 МГц усиливают пролиферацию клеток rPASMC

Число клеток

rPASMC прогрессивно увеличивалось в течение периода экспериментального культивирования (1-3 дня). Усиленная пролиферация клеток наблюдалась при непрерывном применении 45 мкТл SMF и 7 МГц 10 мкТл _RMS магнитных полей по сравнению с контрольной группой только с 45 мкТл SMF. Магнитные поля RF увеличивали пролиферацию клеток до 40% на 2-й день и 45% на 3-й день по сравнению с контрольной группой SMF (рис.5а). Жизнеспособность клеток, оцененная методом исключения трипанового синего, не показала значимости в окрашивании между группами SMF и RF. В целом, кривые клеточного роста показывают, что приложенные радиочастотные магнитные поля не влияли на жизнеспособность клеток по сравнению с контролем, но действительно оказывали статистически значимое влияние на профили клеточного роста.

Рис. 5. РЧ-индуцированная пролиферация клеток и производство перекиси водорода показаны для rPASMC и выше по сравнению с контрольными образцами.

После того, как клетки достигли> 90% слияния, РЧ электромагнитное поле было включено в день 0. (A) РЧ магнитные поля 7 МГц усилили рост клеток на ~ 40% на 2 день и ~ 45% на 3 день, как определено прямой подсчет и метод исключения трипанового синего. Данные представляют собой репрезентативную выборку из 3 независимых экспериментов. (B) Производство H ₂ O ₂ также измеряли для сравнения с пролиферацией клеток. Электромагнитные поля РЧ увеличили продукцию H ₂ O ₂ примерно на 50% на 2 и 3 дни воздействия, как определено с помощью анализа AUR.Данные нормализованы для управления SMF.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.00.g005

Комбинация магнитных полей увеличивает H

₂ O ₂ Производство в rPASMC

В попытке связать пролиферацию клеток с продукцией H ₂ O ₂ для воздействия SMF и RF, количество клеток и H ₂ O ₂ измеряли одновременно в одних и тех же точках завершения в течение 2 и 3 дней. 5b сравнивает номера управляющих ячеек SMF с применяемыми номерами ячеек RF, а управление SMF H ₂ O ₂ сравнивает с RF H ₂ O ₂.rPASMC, подвергнутый воздействию радиочастотных магнитных полей, производил на ~ 50% больше H ₂ O ₂ по сравнению с контролем SMF для обеих точек завершения. Результаты здесь демонстрируют повышенное количество H ₂ O ₂ для обоих дней прекращения для RF образцов с аналогичным количеством H ₂ O ₂, продуцируемых каждый день, пропорционально увеличению количества клеток.

Каталазу добавляли в качестве отрицательного контроля в концентрации 40 единиц / мл. Добавление внешней каталазы подавляло влияние радиочастотного магнитного поля на продукцию H ₂ O ₂, где каталаза приводила к образованию радиочастотных магнитных полей H ₂ O ₂, аналогичным контрольным уровням (данные не показаны).Диэтилдитиокарбамат (DDC 10 мкМ) и полиэтиленгликоль-супероксиддисмутаза (PEG-SOD 50 U / мл) были использованы в качестве положительных контролей и показали снижение H ₂ O ₂ и увеличение H ₂ O ₂ производства соответственно (данные не показаны). Использование PEG-SOD демонстрирует, что происхождение продукции H ₂ O ₂, вероятно, находится во внутриклеточном источнике, который выщелачивается из клетки и обнаруживается во внеклеточной среде.

Паракват

и DPI использовали для индукции окислительного стресса в rPASMC in vitro .Фотомикроскопия показала, что воздействие на клетки параквата (200 мкМ) и DPI (10 мкМ) не изменяло клеточную морфологию или жизнеспособность в течение двух часов лечения ксенобиотиками. Паракват незначительно снижает продукцию H ₂ O ₂, тогда как DPI имел небольшое увеличение продукции H ₂ O ₂ по сравнению с контрольными образцами SMF на rPASMC in vitro (рис. 6a). Однако совокупный набор данных (рис. 6a, b) демонстрирует, что магнитные поля RF модулируют общую тенденцию производства H ₂ O ₂ независимо от параквата и DPI.Базовый уровень для радиочастотных магнитных полей и ксенобиотиков примерно на 30-40% больше, чем для контрольных групп SMF. В целом, эти результаты предполагают, что радиочастотные магнитные поля вызывают увеличение продукции H ₂ O ₂, но не показывают предпочтительных эффектов на индуцированную паракватом / DPI продукцию H ₂ O ₂.

Рис. 6. РЧ магнитные поля увеличиваются H ₂ O ₂ производство в rPASMC независимо от параквата и DPI.

( A ) Контроль параквата (200 мкМ) немного снижает продукцию H ₂ O ₂, а DPI (10 мкМ) немного увеличивает H ₂ O ₂ по сравнению с контрольными клетками SMF ( B ) Радиочастотные магнитные поля не оказывают предпочтительного воздействия на производство параквата / DPI, индуцированного H ₂ O ₂.Магнитное поле RF в целом увеличивает продукцию H ₂ O ₂ в rPASMC на 30-40%, как видно из (B) RF по сравнению с (A) контролем SMF. Данные представляют собой представление трех независимых экспериментов.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.00.g006

Обнаружение O

₂ ^{• —} с помощью спиновых зондов ЭПР и циклического гидроксиламина

Чтобы определить качественную эффективность спинового зонда гидроксиламина, TM-H реагировал с O ₂ ^{• —}, продуцируемым в бесклеточной системе ксантиноксидазой [48].На рис. 4 показана линейная зависимость амплитуды сигнала ЭПР среднего пика TM-H от концентрации ксантина (100–400 мкМ) и продемонстрирована верность циклического гидроксиламина в качестве спинового зонда для обнаружения супероксида. Аналогичный эксперимент был проведен с использованием спиновой ловушки DEPMPO (10 мМ), и результат не дал видимого сигнала ЭПР выше шума в течение экспериментального периода времени. Окислительно-восстановительная химия циклических гидроксиламинов оказалась более эффективной для взаимодействия с O ₂ ^{• —}, а интенсивность радикального сигнала была больше и длилась значительно дольше, чем у традиционных спиновых ловушек (данные не показаны) [48].Чтобы продемонстрировать, что поток O ₂ ^{• —} можно контролировать и впоследствии обнаруживать с помощью TM-H, к бесклеточной системе ксантин / ксантиноксидаза добавляли SOD (50 Ед / мл). Накопление O ₂ ^{• —} было заблокировано СОД, и соответствующая амплитуда сигнала ЭПР TM-H уменьшилась на 40% (рис. 7а).

Рис. 7. Спектры ЭПР циклических гидроксиламинов в бесклеточном контроле и пример RF-экспериментов по обнаружению супероксида.

(A) ПЭГ-СОД (50 Ед / мл) подавляет сигнал ЭПР до 40% в бесклеточной системе ксантин / ксантиноксидаза.(B) Контрольные и нормированные на RF спектры ЭПР. Спиновый зонд TM-H реагирует с внутриклеточным супероксидом, давая свободный радикал нитроксида, который определяется методом ЭПР. RF образцы имеют более низкую интенсивность сигнала ЭПР по сравнению с контролем, что указывает на более низкую межклеточную концентрацию супероксида.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.00.g007

В системах rPASMC на рисунке 7b показано сравнение обнаружения O ₂ ^{• —} со спиновым датчиком TM-H для SMF и RF магнитные поля.Обработка данных включает вычитание фона TM-H из среды, а амплитуда сигнала была нормализована по количеству клеток и концентрациям белка. Спектры ЭПР показаны для типичных данных нормализованных циклических свободных радикалов гидроксиламин-нитроксид, измеренных в образцах клеток, по крайней мере, в трех независимых экспериментах.

Потребление супероксида увеличивается за счет внешних радиочастотных магнитных полей

Чтобы лучше понять, как магнитные поля RF опосредуют продукцию O ₂ ^{• —}, ЭПР циклических гидроксиламинов сравнивали с контрольными клетками, подвергнутыми воздействию SMF и RF.На рисунке 8 показано, что магнитные поля RF значительно снижают концентрацию O ₂ ^{• —} на 40% в rPASMC по сравнению с SMF. Снижение обнаруженной базальной концентрации O ₂ ^{• —} подразумевает либо увеличение потребления, либо снижение производства O ₂ ^{• —}. Соответствующее снижение содержания O ₂ ^{• —} видов с сопутствующим увеличением H ₂ O ₂ подразумевает RF-индуцированную модуляцию в распределении продуктов ROS.

Рис. 8. РЧ-электромагнитные поля и ксенобиотики оказали значительное влияние на обнаруженный клетками супероксид.

( A ) RF первоначально уменьшило количество обнаруженного супероксида по сравнению с контролем SMF на 40%. В образцах параквата (200 мкМ) O ₂ ^{• —} первоначально подавлялся на 60% по сравнению с контролем SMF, а эффекты усиливались магнитными полями RF на 50% по сравнению с контролем Paraquat. ( B ) В DPI (20 мкМ) увеличилось производство O ₂ ^{• —} на 200% по сравнению с контролем SMF, тогда как супероксид RF DPI уменьшился на 50% по сравнению с контролем DPI.Данные показывают типичные результаты, наблюдаемые как минимум в трех независимых экспериментах.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.00.g008

Химические вещества, которые контролируют производство супероксида, были использованы для изучения возможного механизма действия магнитного поля RF. Паракват, который обычно индуцирует продукцию O ₂ ^{• —}, ингибирует концентрации O ₂ ^{• —} на 60% в контроле SMF по сравнению с базальными клетками, а радиочастотные магнитные поля дополнительно усиливают это подавление на 50%. % по сравнению с контролем параквата.DPI (20 мкМ) увеличивал продукцию O ₂ ^{• —} на 200% по сравнению с контролем SMF, тогда как супероксид RF DPI был снижен на 50% по сравнению с контролем DPI. 50 единиц PEG-SOD / мл снижали внутриклеточные концентрации O ₂ ^{• —}, тогда как ингибитор SOD DDC (10 мкМ) увеличивал концентрации O ₂ ^{• —} для SMF, как и ожидалось (данные не показаны). Воздействие РЧ дополнительно усиливало подавление O ₂ ^{• —} PEG-SOD и еще больше увеличивало пролиферацию O ₂ ^{• —} DDC.Мы интерпретируем ингибирование сигнала ЭПР TM-H с помощью PEG-SOD как демонстрацию того, что спин-зонд нацелен на внутриклеточные супероксиды, что согласуется с предыдущими наблюдениями [48]. Эти результаты предполагают, что продукция rPASMC O ₂ ^{• —} снижается паракватом и PEG-SOD и повышается с помощью DPI и DDC в SMF. Несмотря на увеличение или уменьшение O ₂ ^{• —} в образцах ксенобиотиков, все образцы показали повышенное уменьшение измеренного O ₂ ^{• —} магнитными полями RF.

Обсуждение

Целью данной работы было определение эффектов радиочастотного магнитного поля на продукцию АФК в окислительных метаболических процессах, которые потенциально включают спин-коррелированные радикальные пары. Стратегия заключалась в анализе концентраций O ₂ ^{• —} и H ₂ O ₂ с применением и без применения магнитных полей RF и корреляции распределения продуктов со скоростью пролиферации клеток. SCRPM использовался для обоснования изменений в распределении продуктов ROS с помощью PYDMR с применением радиочастотных магнитных полей.Мы предположили, что на распределение продуктов ROS будет влиять RF-опосредованная взаимопревращение синглет-триплетов. Постулируется, что модель спиновой пары включает связанный с ферментом семихинон флавин и супероксидные свободные радикалы с синглетными продуктами, образующими H ₂ O ₂, и триплетными продуктами, образующими O ₂ ^{• —}. Наша новая методология и экспериментальные результаты косвенно подтверждают механизм спиновой биохимии между флавоэнзимами с кислородом и позволяют начать рассмотрение некоторых нерешенных вопросов о реакциях флавина и кислорода; е.г., высвобождение O ₂ ^{• —} некоторыми флавоэнзимами [14].

Сольвьев и др. и другие недавно предложили связь между O ₂ ^{• —} и H ₂ O ₂ для получения криптохромовой магниторецепции, которая включает спин-коррелированные радикальные пары между O ₂ ^{• —} и FADH ^• [15] — [17], [49]. Для производства АФК при нормальном клеточном метаболизме мы предлагаем другую схему реакции, первоначально предложенную Мэсси, которая основана на активации молекулярного кислорода (O ₂) восстановленными флавоэнзимами (E — Fl _{красный} H ₂) [11 ], [34]:

Этот механизм реакции инициируется процессом протонной передачи заряда, который уравновешивает анионный FADH ^— для переноса электрона на триплетный молекулярный кислород O ₂ с образованием спин-коррелированной радикальной пары; я.е., FADH ^• и O ₂ ^{• —} (рис. 1). Спин-коррелированная радикальная пара изначально находится в триплетном состоянии, потому что в процессе переноса электрона не происходит изменения спинового состояния [34], [35]. В слабом SMF сверхтонкий механизм заполняет все четыре спиновых состояния в квазистационарной популяции, имеющей отношения S ₀: T ₊: T ₀: T _— = 2 / 9∶2 / 9 ∶3 / 9∶2 / 9 [50], [51]. Следовательно, вероятность равновесного заполнения, что радикальная пара останется в одном из трех триплетных состояний, равна 7/9 (2/9 для синглетного состояния), потому что SMF ниже сверхтонких энергий, и все четыре состояния остаются связанными.Радиочастотные магнитные поля влияют на скорость рекомбинации синглет-триплетного взаимопревращения, которая определяет выход продуктов реакции, процесс, аналогичный квантовым и химическим эффектам Зенона [52], [53]. Во время спиновой когерентности радиочастотные магнитные поля разъединяют взаимодействия флавин-сверхтонкие и, таким образом, модулируют скорость взаимного превращения, которая изменяет равновесное значение между вероятностями синглетного и триплетного состояний, рис. 2 [34] — [36], [39]. Продолжительность спиновой корреляции должна сохраняться достаточно долго (> 1 мкс), чтобы магнитные поля RF могли оказывать значительное влияние на выход реакции [35], ситуация, которая подвергалась сомнению для радикальных пар, свободных в растворе, но возможна в пределах фермента. карман [35], [54].

Мы предположили, что 7 МГц (10 мкТл _{среднеквадратичное значение}) прикладываемые радиочастотные магнитные поля отделяют сверхтонкие взаимодействия, а не зеемановские резонансы (1,3 МГц при SMF 45 мкТл) между O ₂ ^{• —} и FADH ^• free- радикальные пары [16], [35], [38]. При приложении ВЧ магнитного поля 7 МГц вероятность того, что спиновая пара находится в синглетном состоянии, увеличивается за счет вероятности занятия конфигураций с триплетным состоянием, рис. 1 и 2. Следовательно, количество триплетного состояния O ₂ ^{• —}, высвобожденного из фермента, должно было уменьшиться на , результат, который был измерен с помощью спин-зонда TM-H и спектроскопии ЭПР, рис.7b. Спин-пары в синглетном состоянии образуют химическую связь, которая приводит к образованию разновидностей гидропероксидного аниона флавина-C (4a), квазистабильного продукта, который считается активированной формой кислорода и может превращаться, среди других путей реакции [11] , [14], в нейтральный гидропероксид с добавкой протона [14]. Нейтральный гидропероксид диссоциирует с образованием окисленного FAD и H ₂ O ₂, где высвобожденный H ₂ O ₂ измеряли с помощью флуоресцентного анализа. Синглетные продукты (H ₂ O ₂) спин-парной реакции являются диамагнитными, что обычно запрещено по спину для продуктов триплетного состояния из-за сохранения спина во время переноса электрона [15], [34], [ 35].Увеличение заселенности синглетных состояний спин-радикальной пары привело к наблюдаемому увеличению производства H ₂ O ₂ и сопутствующему увеличению потребления O ₂ ^{• —}; т.е. уменьшение обнаруженного О ₂ ^{• —}.

Хотя наша работа напрямую не исследует конкретные ферменты, участвующие в механизме спин-радикальной пары per se , мы попытались измерить связь между воздействием магнитного поля RF на O ₂ ^{• —} потребление и H ₂ O ₂, рационализируя наши результаты с помощью постулируемого механизма реакции, рис.1. План состоял в том, чтобы развить более широкое понимание спиновой биохимии, связанной с радиочастотными магнитными полями и общих эффектов радиочастотных магнитных полей в биологии. В биологических системах считается, что контролируемое производство АФК оказывает важное опосредованное действие в физиологических и патологических процессах [55] — [57]. Считается, что взаимодействие между генерацией АФК и системами обратной связи регулирует многие биологические процессы с продуктами АФК в качестве сигнальных агентов. В частности, O ₂ ^{• —} и H ₂ O ₂ редокс-регуляция в путях Nox была связана со многими клеточными процессами, включая дифференцировку и пролиферацию клеток [58].

Увеличение клеточной пролиферации, индуцированное радиочастотным магнитным полем, с сопутствующим увеличением продукции H ₂ O ₂ для rPASMC показано на рисунке 5. Радиочастотные магнитные поля увеличивают рост клеток на ~ 40% и увеличивают H ₂ O ₂ продукция на ~ 50% по сравнению с контролем. Этот результат свидетельствует о том, что увеличение продукции H ₂ O ₂ под воздействием радиочастотных магнитных полей влияет на один или несколько основных ферментативных путей, продуцирующих АФК, которые регулируют рост клеток.Мы предполагаем, что радиочастотные эффекты увеличенной продукции H ₂ O ₂ создают среду окислительного стресса и, таким образом, запускают механизм роста в клетках rPASMC, аналогичный повышенной экспрессии Nox4 [59]. H ₂ O ₂ был признан вторичным посредником в окислительно-восстановительных переключателях на основе тиолов [60], [61] и чувствительной тиоловой трансдукции [62], где повышенная регуляция Nox4 приводит к увеличению H ₂ O ₂ передача сигналов, которая может приводить к повышенной клеточной пролиферации в гладкомышечных клетках [63], [64].

Чтобы исследовать более прямую роль эффектов радиочастотного магнитного поля на активность НАДФН-оксидазы, мы ввели паракват и DPI в попытке выделить пути реакции НАДФН-оксидазы ROS. В анализах H ₂ O ₂ характерной особенностью этих результатов является то, что совокупная базовая линия для всех измеренных образцов была значительно больше (30-40%) с приложенными радиочастотными магнитными полями (рис. 5) по сравнению с Группы SMF. H ₂ O ₂ измерения показали минимальные эффекты ксенобиотиков в SMF и продемонстрировали повышенную продукцию H ₂ O ₂, аналогичную контрольному образцу RF.Для анализов O ₂ ^{• —} паракват показал снижение продукции O ₂ ^{• —} на 40% по сравнению с производством базальных клеток, что контрастирует с нормальной продукцией индуцированных АФК для этого химического вещества. Рисунок 8 [65]. DPI показал увеличение продукции O ₂ ^{• —} по сравнению с производством базальных клеток. RF продемонстрировал дальнейшее усиление подавления концентрации O ₂ ^{• —} паракватом и DPI на 40% и 58%, соответственно, по сравнению с исходными уровнями SMF.В отсутствие ксенобиотиков разумной интерпретацией является то, что O ₂ ^{• —} действует как прекурсор для образования H ₂ O ₂, а радиочастотные магнитные поля увеличивают потребление супероксида, что приводит к наблюдаемому увеличению H ₂ O ₂ производство. Однако возникают трудности при интерпретации эффектов параквата и DPI на путь НАДФН-оксидазы ROS в сочетании с приложенными радиочастотными магнитными полями. Мы наблюдали небольшую корреляцию с тенденциями снижения содержания параквата в O ₂ ^{• —} и H ₂ O ₂; однако мы ожидаем значительного увеличения H ₂ O ₂ с RF и DPI.Другими словами, нет статистически значимых изменений в производстве H ₂ O ₂ с добавлением параквата, DPI и приложенных радиочастотных магнитных полей, которые могут быть связаны с механизмом спиновой пары. В свете этих наблюдений мы не можем исключить влияние RF на активность NADPH-оксидазы, но результаты показывают, что никакие эффекты биохимии спиновых пар в NADPH-оксидаз не могут быть приписаны ингибиторам.

Мы предполагаем, что флавоэнзимы, включая оксидазы и монооксидазы, являются ферментами окислительного метаболизма, на которые, скорее всего, влияют спиновая биохимия и радиочастотное воздействие экспериментального статического магнитного поля, амплитуды и частоты.В частности, глюкозооксидаза, как альтернатива ферментным системам Nox, представляет собой флавоэнзим, который можно исследовать на предмет спиновой биохимии путем измерения распределения продуктов АФК как функции концентраций глюкозы в среде, а не использования ингибиторов [34]. Другая интерпретация общих результатов может быть объяснена радиочастотными эффектами от другого источника ROS, такого как митохондрии, которые служат магниторецепторами для производства ROS через SCPRM. Мы склонны предположить, что существует влияние перекрестного взаимодействия митохондрий с НАДФН оксидазами за счет RF-индуцированных изменений продукции АФК в митохондриях [56], но для подтверждения этого утверждения необходимы прямые экспериментальные доказательства.В настоящее время проводятся эксперименты с другими химическими ингибиторами, чтобы выделить конкретный метаболический путь, связанный с радиочастотными магнитными эффектами в метаболизме.

Мы предположили, что спин-коррелированные пары радикалов O ₂ ^{• —} и FADH ^• являются источником продукции АФК, опосредованной радиочастотными магнитными полями во время окислительного метаболизма. Наши экспериментальные распределения продуктов реакции ROS могут быть поняты с помощью SCPRM в режиме сверхтонкой энергии взаимодействия с этими статическими и осциллирующими магнитными полями [38].Влияние на продукцию ROS, которое приводит к изменениям в пролиферации клеток, по-видимому, является результатом повышенных уровней H ₂ O ₂, которые действуют как молекулы вторичного обмена сообщениями. Радиочастотная ориентация, амплитуда магнитного поля и эксперименты с широкополосной частотой необходимы для дальнейшей проверки механизма спиновых радикальных пар в биохимических процессах и исследования других спин-коррелированных механизмов и молекул радикальных пар, которые могут присутствовать в окислительном метаболизме и генерации АФК. Текущие эксперименты не включали в себя настоящий эксперимент «вне резонанса», где приложение ВЧ частоты не находится в резонансе со сверхтонкими связями.Наши эксперименты описывают случай, когда имеется «включено» или «выключено» приложенное воздействие магнитного поля RF с частотой 7 МГц, где мы предполагаем резонанс сверхтонкой связи. Исследования различных параметров магнитного поля и их зависимостей дадут более полное описание профиля эффекта магнитного поля в биохимических и клеточных процессах, и в этой новой области исследований могут быть разработаны дополнительные протоколы биохимической и клеточной инженерии.

Заключение

Основная цель этой работы состояла в том, чтобы измерить радиочастотные магнитные эффекты на окислительный метаболизм, который продуцирует ROS, и подтвердить изменения в выходах продуктов реакции в контексте рациональной спин-биохимической модели.Представленные здесь результаты демонстрируют связь между потреблением супероксида и производством перекиси водорода, которая была опосредована радиочастотными магнитными полями, которая была очерчена в контексте SCRPM. Считается, что распределение продуктов АФК происходит за счет развязки сверхтонких энергий, которые модулируют синглет-триплетные состояния и, таким образом, определяют выход продуктов реакции. Считается, что вторичный эффект увеличения производства перекиси водорода создает окислительный стресс на клетки, что приводит к увеличению пролиферации клеток.Из-за косвенного измерения спиновых эффектов в метаболизме мы не можем исключить другие возможные механизмы эффектов магнитного поля в производстве АФК и пролиферации клеток.

При почти повсеместном распространении излучаемой неионизирующей магнитной энергии, присутствующей в окружающей среде, понимание нетеплового воздействия широкополосного радиочастотного излучения на окислительный метаболизм было бы явно полезным и важным с точки зрения общественной безопасности [66] — [68] . В отличие от спин-парного механизма, измерения удельного поглощенного излучения (SAR) макроскопического нагрева ткани представляют собой наивный подход к биомагнитным РЧ-взаимодействиям, поскольку он игнорирует физику нанометров и спиновую химию, которые потенциально могут иметь глубокие биологические эффекты.В дополнение к проблемам безопасности или потенциальным преимуществам, новые области технологических разработок в области медицинского и электронного взаимодействия с биологическими системами могут быть реализованы путем выявления, понимания и мониторинга метаболических процессов, на которые влияют магнитные поля RF. В более общем плане, более глубокое понимание спиновых биохимических процессов возможно путем выяснения эффектов магнитных полей в биологии и реализации принципов спин-радикального парного механизма в более широких областях экспериментального дизайна.Представленная здесь методология формулирует один путь, который может адресовать связь между атомным и клеточным уровнями, где реакции клеточного магнитного поля выходят за пределы квантового / классического интерфейса.

Благодарности

RJU благодарит Сандру и Гарета Итон из Денверского университета за использование одного из их спектрометров ЭПР X-диапазона. Мы благодарим Лукаса Портелли за внимательное чтение рукописи и помощь в создании рисунка 3.

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: RJU CFM.Проведены эксперименты: RJU IH CFM. Проанализированы данные: RJU CFM. Предоставленные реагенты / материалы / инструменты анализа: RJU CFM. Написал бумагу: RJU. Спин-коррелированный механизм и теория радикальных пар: RJU DJS CFM.

Список литературы

1. Bucci M, Goodman C, Sheppard TL (2010) Десятилетие химической биологии. Nat Chem Biol 6: 847–854.
2. Болл П. (2011) Рассвет квантовой биологии. Природа 474: 272–274.
3. Lambert N, Chen YN, Cheng YC, Li CM, Chen GY и др.(2013) Квантовая биология. Физика природы 9: 10–18.
4. Lacy-Hulbert A, Metcalfe JC, Hesketh R (1998) Биологические реакции на электромагнитные поля. FASEB Journal 12: 395–420.
5. Leszczynski D, Joenvaara S, Reivinen J, Kuokka R (2002) Нетепловая активация стрессового пути hsp27 / p38MAPK излучением мобильного телефона в эндотелиальных клетках человека: молекулярный механизм эффектов, связанных с раком и гематоэнцефалическим барьером. Дифференциация 70: 120 – U121.
6.Martino CF, Perea H, Hopfner U, Ferguson VL, Wintermantel E (2010) Влияние слабых статических магнитных полей на эндотелиальные клетки. Биоэлектромагнетизм 31: 296–301.
7. Ю ИБ, Яо К., Ву В., Ван К.Дж., Чен Г.Д. и др. (2008) Влияние воздействия радиочастотного поля 1,8 ГГц на экспрессию Hsps и фосфорилирование MAPK в эпителиальных клетках хрусталика человека. Клеточные исследования 18: 1233–1235.
8. Окано Х (2008) Эффекты статических магнитных полей в биологии: роль свободных радикалов.Границы биологических наук 13: 6106–6125.
9. Сеспедес О, Иномото О, Кай С., Нибу Ю., Ямагути Т. и др. (2010) Влияние радиочастотного магнитного поля на молекулярную динамику и захват железа клеточными белками. Биоэлектромагнетизм 31: 311–317.
10. Волков Н.Д., Томази Д., Ван Г.Дж., Васька П., Фаулер Д.С. и др. (2011) Влияние воздействия радиочастотного сигнала сотового телефона на метаболизм глюкозы в головном мозге. Журнал Американской медицинской ассоциации 305: 808–813.
11.Massey V (1994) Активация молекулярного кислорода флавинами и флавопротеинами. Журнал биологической химии 269: 22459–22462.
12. Buetler TM, Krauskopf A, Ruegg UT (2004) Роль супероксида как сигнальной молекулы. Новости физиологических наук 19: 120–123.
13. Дикалов С., Гриндлинг К.К., Харрисон Д.Г. (2007) Измерение активных форм кислорода в сердечно-сосудистых исследованиях. Гипертония 49: 717–727.
14. Чайен П., Фраайе М.В., Маттеви А. (2012) Загадочная реакция флавинов с кислородом.Тенденции в биохимических науках 37: 373–380.
15. Соловьев И.А., Шультен К. (2009) Магниторецепция через криптохром может включать супероксид. Биофизический журнал 96: 4804–4813.
16. Ритц Т., Вильчко Р., Хор П.Дж., Роджерс К.Т., Стаппут К. и др. (2009) Магнитный компас птиц основан на молекуле с оптимальной чувствительностью к направлению. Биофизический журнал 96: 3451–3457.
17. Маэда К., Хенбест КБ, Синтолези Ф., Купров И., Роджерс К.Т. и др.(2008) Модель химического компаса магниторецепции птиц. Природа 453: 387 – U338.
18. Challis LJ (2005) Механизмы взаимодействия между радиочастотными полями и биологической тканью. Биоэлектромагнетизм: S98 – S106.
19. Engstrom S (2006) Влияние магнитного поля на реакции свободных радикалов. В: Гринебаум Б., Барнс Ф., редакторы. Справочник по биологическому воздействию на электромагнитные поля. С. 157–168.
20. Гриссом CB (1995) Эффекты магнитного поля в биологии — обзор возможных механизмов с акцентом на рекомбинацию радикальных пар.Химические обзоры 95: 3–24.
21. Бланкеншип Р.Э., Шаафсма Т.Дж., Парсон В.В. (1977) Эффекты магнитного поля на промежуточных парах радикалов в бактериальном фотосинтезе. Biochimica Et Biophysica Acta 461: 297–305.
22. Hoff AJ, Rademaker H, Vangrondelle R, Duysens LNM (1977) Зависимость выхода триплетного состояния от магнитного поля в реакционных центрах фотосинтетических бактерий. Biochimica Et Biophysica Acta 460: 547–554.
23. Ritz T, Adem S, Schulten K (2000) Модель магниторецепции на основе фоторецепторов у птиц.Биофизический журнал 78: 707–718.
24. Gegear RJ, Casselman A, Waddell S, Reppert SM (2008) Криптохром опосредует светозависимую магниточувствительность у дрозофилы. Nature 454: 1014 – U1061.
25. Бучаченко А.Л., Кузнецов Д.А., Орлова М.А., Маркарян А.А. (2005) Магнитный изотопный эффект магния при фосфорилировании фосфоглицераткиназы. Слушания Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки 102: 10793–10796.
26.Johnsen S, Lohmann KJ (2005) Физика и нейробиология магниторецепции. Nature Reviews Neuroscience 6: 703–712.
27. Хор П.Дж. (2012) Влияют ли слабые магнитные поля на биохимические реакции? Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки 109: 1357–1358.
28. Кротти Д., Силкстоун Дж., Поддар С., Рэнсон Р., Прина-Мелло А. и др. (2012) Пересмотр эффектов магнитных изотопов и поля на продукцию аденозинтрифосфата креатинкиназой (том 109, стр. 1437, 2011).Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки 109: 7126–7126.
29. Jones AR, Woodward JR, Scrutton NS (2009) Исследования эффекта магнитного поля фотолиза непрерывной волны со свободными и связанными с белками алкилкобаламинами. Журнал Американского химического общества 131: 17246–17253.
30. Ведж С.Дж., Лау Дж.С.С., Фергюсон К.А., Норман С.А., Хор П.Дж. и др. (2013) Спин-синхронизация в низкочастотной реакции приводит к обнаружению магнитного резонанса.Физическая химия Химическая физика 15: 16043–16053.
31. Ghisla S, Massey V (1989) Механизмы реакций, катализируемых флавопротеинами. Европейский журнал биохимии 181: 1–17.
32. Минаев Б.Ф., Минаева В.А. (2008) Спин-зависимое связывание дикислорода с гемом и перенос заряда механизма усиления спин-орбитального взаимодействия. Україна Биоорганика Акта 2: 56–64.
33. Минаев Б.Ф., Минаева В.О., Агрен Х. (2012) Спин-орбитальное связывание в ферментативных реакциях и роль спина в биохимии.В: Leszczynski J, редактор. Справочник по вычислительной химии: Springer, Нидерланды. С. 1067–1093.
34. Prabhakar R, Siegbahn PEM, Minaev BF, Agren H (2002) Активация триплетного диоксида кислорода глюкозооксидазой: спин-орбитальное соединение в супероксид-ионе. Журнал физической химии B 106: 3742–3750.
35. Hogben HJ, Efimova O, Wagner-Rundell N, Timmel CR, Hore PJ (2009) Возможное участие супероксида и диоксида кислорода с криптохромом в магниторецепции птиц: происхождение зеемановских резонансов, наблюдаемых с помощью спектроскопии ЭПР in vivo.Письма о химической физике 480: 118–122.
36. Schleicher E, Wenzel R, Ahmad M, Batschauer A, Essen LO, et al. (2010) Электронное состояние флавопротеидов: исследования с протонным электронно-ядерным двойным резонансом. Прикладной магнитный резонанс 37: 339–352.
37. Cintolesi F, Ritz T, Kay CWM, Timmel CR, Hore PJ (2003) Анизотропная рекомбинация иммобилизованной фотоиндуцированной радикальной пары в магнитном поле 50 мкТл: модельный птичий фотомагниторецептор.Химическая физика 294: 385–399.
38. Ritz T, Thalau P, Phillips JB, Wiltschko R, Wiltschko W (2004) Резонансные эффекты указывают на механизм радикальной пары для птичьего магнитного компаса. Природа 429: 177–180.
39. Окадзаки М., Саката С., Конака Р., Шига Т. (1987) Электронно-спиновый резонанс, определяемый выходом продукта, на зависящее от магнитного поля фотовосстановление хинонов в мицеллярном растворе SDS. Журнал химической физики 86: 6792–6800.
40. Маклаучлан К. (1992) Опасны ли магнитные поля окружающей среды? Мир физики 5: 41–45.
41. Swanson MA, Usselman RJ, Frerman FE, Eaton GR, Eaton SS (2008) Железно-серный кластер флавопротеина-убихинон оксидоредуктазы с переносом электрона является акцептором электронов для флавопротеина с переносом электрона. Биохимия 47: 8894–8901.
42. Кэнфилд Дж. М., Белфорд Р. Л., Дебруннер П. Г., Шультен К. Дж. (1994) Теория возмущений, рассматривающая осциллирующие магнитные поля в механизме радикальной пары. Химическая физика 182: 1–18.
43. Imlay JA (2013) Молекулярные механизмы и физиологические последствия окислительного стресса: уроки на модельной бактерии.Nature Reviews Microbiology 11: 443–454.
44. Форрест А.С., Джойс Т.С., Хюбнер М.Л., Айон Р.Дж., Вивчар М. и др. (2012) Повышенная активность кальций-активируемых хлоридных каналов, кодируемых TMEM16A, связана с легочной гипертензией. Американский журнал физиологии-клеточной физиологии 303: C1229 – C1243.
45. Gosens R, Stelmack GL, Dueck G, McNeill KD, Yamasaki A и др. (2006) Роль кавеолина-1 в активации киназы p42 / p44 MAP и пролиферации гладких мышц дыхательных путей человека.Американский журнал физиологии клеток легких и молекулярной физиологии 291: L523 – L534.
46. Фрикс В.М., Каради Г.Г., Венец Б.А. (1994) Сравнение калибровочных систем для оборудования для измерения магнитного поля. IEEE Transactions on Power Delivery 9: 100–106.
47. Portelli LA, Schomay TE, Barnes FS (2013) Неоднородное фоновое магнитное поле в биологических инкубаторах является потенциальным фактором, влияющим на экспериментальную изменчивость и воспроизводимость. Биоэлектромагнетизм 34: 337–348.
48. Дикалов С.И., Кирилюк И.А., Воинов М., Григорьев И.А. (2011) ЭПР-детекция клеточного и митохондриального супероксида с использованием циклических гидроксиламинов. Исследования свободных радикалов 45: 417–430.
49. Niessner C, Denzau S, Stapput K, Ahmad M, Peichl L, et al. (2013) Магниторецепция: активированный криптохром 1a согласуется с магнитной ориентацией у птиц. Интерфейс J R Soc 10: 20130638.
50. Коэн А.Е. (2009) Наномагнитный контроль межсистемного пересечения.Журнал физической химии A 113: 11084–11092.
51. Schulten K, Wolynes PG (1978) Полуклассическое описание движения электронного спина в радикалах, включая эффект перескока электронов. Журнал химической физики 68: 3292–3297.
52. Коминис И.К. (2009) Квантовый эффект Зенона объясняет магниточувствительные реакции ионно-радикальных пар. Physical Review E 80 ..
53. Якунин И.Н., Бердинский В.Л. (2010) Химический зено-эффект в обменно-связанных радикальных парах: 1.Триплетные радикальные пары. Российский журнал физической химии B 4: 210–216.
54. Адаир Р.К. (1999) Влияние очень слабых магнитных полей на реформирование радикальных пар. Биоэлектромагнетизм 20: 255–263.
55. Фишер А.Б. (2009) Редокс-сигнализация через клеточные мембраны. Антиоксиданты и редокс-сигналы 11: 1349–1356.
56. Дикалов С. (2011) Перекрестный разговор митохондрий с НАДФН-оксидазами. Свободная радикальная биология и медицина 51: 1289–1301.
57. Mates JM, Segura JA, Alonso FJ, Marquez J (2008) Внутриклеточный окислительно-восстановительный статус и окислительный стресс: последствия для пролиферации клеток, апоптоза и канцерогенеза. Архив токсикологии 82: 273–299.
58. Бедард К., Краузе К.Х. (2007) Семейство NOX производящих АФК НАДФН-оксидаз: физиология и патофизиология. Physiological Reviews 87: 245–313.
59. Дикалов С.И., Дикалова А.Е., Бикинеева А.Т., Шмидт HHHW, Харрисон Д.Г. и др.(2008) Определенные роли Nox1 и Nox4 в базальном и стимулированном ангиотензином II производстве супероксида и перекиси водорода. Свободная радикальная биология и медицина 45: 1340–1351.
60. Paulsen CE, Carroll KS (2010) Управление сетями передачи сигналов окислительно-восстановительного потенциала с помощью регулирующих цистеиновых переключателей. ACS Chemical Biology 5: 47–62.
61. Брандес Н., Шмитт С., Якоб У. (2009) Редокс-переключатели на основе тиолов в эукариотических белках. Антиоксиданты и редокс-сигналы 11: 997–1014.
62. Чен К., Крейдж С.Е., Кини Дж.Ф. (2009) Нижестоящие мишени и внутриклеточная компартментализация в передаче сигналов nox. Антиоксиданты и редокс-сигналы 11: 2467–2480.
63. Stone JR, Yang SP (2006) Перекись водорода: сигнальный мессенджер. Антиоксиданты и редокс-сигналы 8: 243–270.
64. Старрок А., Кэхилл Б., Норман К., Хьюкстедт Т.П., Хилл К. и др. (2006) Трансформирующий фактор роста-бета 1 индуцирует NOx4 NAD (P) H оксидазу и зависимую от активных форм кислорода пролиферацию в гладкомышечных клетках легочной артерии человека.Американский журнал физиологии клеток легких и молекулярной физиологии 290: L661 – L673.
65. Miller RL, Sun GY, Sun AY (2007) Цитотоксичность параквата в клетках микроглии: участие PKC-дельта- и ERK1 / 2-зависимой НАДФН-оксидазы. Исследование мозга 1167: 129–139.
66. Безопасность IICoE (2005) Стандарт IEEE для уровней безопасности в отношении воздействия на человека радиочастотного электромагнитного поля, от 3 кГц до 300 ГГц. IEEE STD C95.1.
67. Vorst A, Rosen A, Kotsuka Y (2006) RF / микроволновое взаимодействие с биологическими тканями.Хобокен, штат Нью-Джерси: John Wiley & Sons: IEEE.
68. Гринебаум Б., Барнс Ф.С. (2006) Справочник по биологическим эффектам электромагнитных полей: CRC Press.

Исследование моделей потребления энергетических напитков среди студентов | Nutrition Journal

Зарегистрированный диетолог и педагог по санитарному просвещению разработали анкету для оценки характера потребления энергетических напитков студентами колледжа. Первоначально мы опросили фокус-группу из 32 студентов колледжа, которые были зачислены на курсы старшего уровня.Мы задали этим студентам открытые вопросы относительно ситуаций, в которых студенты колледжа употребляют энергетические напитки, наиболее распространенных энергетических напитков, которые употребляли студенты колледжа, частотных моделей (среднее количество энергетических напитков, потребляемых для каждой ситуации, которую определила фокус-группа, и среднее количество раз в месяц в течение семестра студенты употребляют энергетические напитки для каждой ситуации), а также побочные эффекты от употребления энергетических напитков.

На основе ответов фокус-групп мы разработали анкету из 19 пунктов.Вопросы 1 и 2 оценивали демографическую информацию (возраст и пол). Вопрос 3 был скрининговым, использовался для выявления потребителей энергетических напитков и задавался вопросом: «В среднем ли вы в течение текущего семестра выпиваете больше одного энергетического напитка в месяц?» Если участник ответил «нет», то ему было предложено пропустить оставшиеся вопросы в опросе и вернуть анкету ассистенту-исследователю. Участникам, ответившим «да» на вопрос 3, было предложено продолжить опрос, в ходе которого оценивался тип обычно потребляемого энергетического напитка (обычный или без сахара), побочные эффекты, связанные с употреблением энергетического напитка (приступы толчков и срывов, головные боли, учащенное сердцебиение. ), а также шесть ситуаций для употребления энергетических напитков (недостаточный сон, потребность в большей энергии (в целом), подготовка к экзамену или выполнение основного курсового проекта, долгое вождение автомобиля, употребление алкоголя во время вечеринок и лечение похмелье).

В рамках данного исследования под эпизодом толчка и аварии понималось чувство повышенной бдительности и энергии (толчок), за которым следует внезапное падение энергии (авария), возникающее в ответ на употребление энергетических напитков.

Каждый из шести ситуационных вопросов содержал два дополнительных вопроса, которые оценивали среднее количество энергетических напитков, потребляемых в данной ситуации (например, сколько энергетических напитков вы выпиваете за один раз после ночи, когда не высыпаетесь?) И среднее количество раз в месяц в текущем семестре, которое студент употребляет энергетические напитки в данной ситуации.

Чтобы дать представление о том, что представляет собой энергетический напиток, введение в анкету включало примеры энергетических напитков, которые были популярны в кампусе и в социальных учреждениях в непосредственном географическом регионе, когда проводился опрос, в том числе Red Bull , Rock Star, Amp и Full Throttle. Анкета была протестирована на месте среди 10 случайно выбранных студентов, которые находились в общественном месте на территории кампуса. Заполнение анкеты заняло около двух минут, и изменения в анкете не потребовались на основании ответов на полевые испытания.

С середины ноября до первой недели декабря 2006 г. 11 обученных научных сотрудников (студенты и аспиранты) набирали студентов одного колледжа из общественных мест на территории кампуса для участия в исследовании. Ассистенты-исследователи сначала удостоверились, что те, к кому они обращались, были студентами университета и что студент ранее не заполнял анкету.

Учреждение является государственным университетом, расположенным в центральноатлантическом регионе США.Статистические данные о зачислении на осень 2006 года показывают, что в бакалавриат поступило примерно 18 000 студентов и 6000 аспирантов, 85% студентов были в возрасте от 18 до 24 лет, 12% — от 25 до 40 лет и 3% — от 41 года и старше [13 ]. Кроме того, 92% студентов учились в школе на дневном отделении, тогда как большинство (60%) выпускников учились в школе неполный рабочий день. Что касается этнической принадлежности студентов, 76% были белыми неиспаноязычными, 16% чернокожими неиспаноязычными, 2% азиатскими, 2% испаноязычными, 2% неизвестными, <1% американскими индейцами и <1% иностранцами-нерезидентами .. Шестьдесят два процента от общего числа студентов составляют женщины [13].

Чтобы разнообразить нашу выборку, научные сотрудники меняли время суток и дни недели в будние дни для набора участников. В соответствии с требованиями Институционального наблюдательного совета по исследованиям с участием людей (номер Совета по институциональному обзору университетов и медицинских центров 06-0718), студенты были проинформированы о протоколе исследования, а желающие принять участие анонимно заполнили анкету для самостоятельного заполнения.Проект выполнен в соответствии с Хельсинкской декларацией.

Анализы выполнены с использованием программы JMP IN ^® [14]. Описательная статистика включала средние значения, стандартные отклонения, 95% доверительные интервалы и частотные распределения. Пирсон χ ² был использован для оценки различий в частотном распределении ответов. Альфа-уровень 0,05 использовался для всех статистических тестов.

Выявление коронавируса ближневосточного респираторного синдрома с помощью изотермической амплификации, опосредованной обратной транскрипцией (RT-LAMP) | Журнал вирусологии

Danielsson N, Catchpole M, от имени группы внутреннего реагирования Ecdc C: Новый коронавирус, связанный с тяжелым респираторным заболеванием: определение случая и меры общественного здравоохранения. Euro Surveill 2012, 17: 20282.

PubMed Google Scholar

Zaki AM, van Boheemen S, Bestebroer TM, Osterhaus AD, Fouchier RA: Выделение нового коронавируса у человека с пневмонией в Саудовской Аравии. N Engl J Med 2012, 367: 1814-1820.

PubMed CAS Статья Google Scholar

de Groot RJ, Baker SC, Baric RS, Brown CS, Drosten C, Enjuanes L, Fouchier RA, Galiano M, Gorbalenya AE, Memish ZA, Perlman S, Poon LL, Snijder EJ, Stephens GM, Woo PC, Zaki AM, Zambon M, Ziebuhr J: Коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV): объявление группы по изучению коронавируса. J Virol 2013, 87: 7790-7792.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

van Boheemen S, de Graaf M, Lauber C, Bestebroer TM, Raj VS, Zaki AM, Osterhaus AD, Haagmans BL, Gorbalenya AE, Snijder EJ, Fouchier RA: Геномная характеристика недавно открытого коронавируса. при остром респираторном дистресс-синдроме у человека. MBio 2012, 3: e00473-00412.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

Peiris JS, Guan Y, Yuen KY: Тяжелый острый респираторный синдром. Nat Med 2004, 10: S88-97.

PubMed CAS Статья Google Scholar

Li W, Shi Z, Yu M, Ren W., Smith C, Epstein JH, Wang H, Crameri G, Hu Z, Zhang H, Zhang J, McEachern J, Field H, Daszak P, Eaton BT , Zhang S, Wang LF: Летучие мыши являются естественными резервуарами коронавирусов, подобных атипичной пневмонии. Наука 2005, 310: 676-679.

PubMed CAS Статья Google Scholar

Лау С.К., Ли К.С., Хуанг Й., Шек К.Т., Цзе Х, Ван М., Чой Г.К., Сюй Х., Лам С.С., Го Р, Чан К.Х., Чжэн Б.Дж., Ву ПК, Юэнь К.Ю.: Экоэпидемиология. и полное сравнение геномов различных штаммов коронавируса летучих мышей ринолофа, связанного с тяжелым острым респираторным синдромом, в Китае выявило летучих мышей как резервуар для острой, самоограничивающейся инфекции, которая допускает рекомбинационные события. J Virol 2010, 84: 2808-2819.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

Hemida MG, Perera RA, Wang P, Alhammadi MA, Siu LY, Li M, Poon LL, Saif L, Alnaeem A, Peiris M: Распространенность серологического вируса ближневосточного респираторного синдрома (MERS) среди домашнего скота в Саудовская Аравия, 2010–2013 гг. Euro Surveill 2013, 18: 20659.

PubMed CAS Статья Google Scholar

Kupferschmidt K: Новые болезни: исследователи пытаются понять связь верблюдов с MERS. Наука 2013, 341: 702.

PubMed CAS Статья Google Scholar

10.

Reusken C, Ababneh M, Raj V, Meyer B, Eljarah A, Abutarbush S, Godeke G, Bestebroer T, Zutt I, Muller M, Bosch B, Rottier P, Osterhaus A, Drosten C, Haagmans B , Koopmans M: Серология коронавируса ближневосточного респираторного синдрома (БВРС-КоВ) у основных видов домашнего скота в пораженном регионе Иордании, июнь-сентябрь 2013 г. Euro Surveill 2013, 18: 20662.

PubMed CAS Статья Google Scholar

11.

Reusken CB, Haagmans BL, Muller MA, Gutierrez C, Godeke GJ, Meyer B, Muth D, Raj VS, Smits-De Vries L, Corman VM, Drexler JF, Smits SL, El Tahir YE, De Соуза Р., ван Бик Дж., Новотны Н., ван Маанен К., Идальго-Хермосо Е., Бош Б. Дж., Роттье П., Остерхаус А., Гортазар-Шмидт С., Дростен С., Купманс М. П.: Средневосточный респираторный синдром, нейтрализующий антитела к коронавирусу в сыворотке крови верблюда верблюды: сравнительное серологическое исследование. Lancet Infect Dis 2013, 13: 859-866.

PubMed CAS Статья Google Scholar

12.

Алагайли А.Н., Бризе Т., Мишра Н., Капур В., Самерофф СК, Бурбело П.Д., де Вит Э., Мюнстер В.Дж., Хенсли Л.Е., Залмут И.С., Капур А., Эпштейн Д.Х., Кареш В.Б., Дашак П., Мохаммед OB, Lipkin WI: Инфекция коронавируса ближневосточного респираторного синдрома у верблюдов-верблюдов в Саудовской Аравии. MBio 2014, 5: e00884-00814.

PubMed PubMed Central Google Scholar

13.

Haagmans BL, Al Dhahiry SH, Reusken CB, Raj VS, Galiano M, Myers R, Godeke GJ, Jonges M, Farag E, Diab A, Ghobashy H, Alhajri F, Al-Thani M, Al- Marri SA, Al Romaihi HE, Al Khal A, Bermingham A, Osterhaus AD, AlHajri MM, Koopmans MP: Коронавирус ближневосточного респираторного синдрома у верблюдов-верблюдов: расследование вспышки. Lancet Infect Dis 2014, 14: 140-145.

PubMed CAS Статья Google Scholar

14.

Corman V, Eckerle I, Bleicker T, Zaki A, Landt O, Eschbach-Bludau M, van Boheemen S, Gopal R, Ballhause M, Bestebroer T, Muth D, Muller M, Drexler J, Zambon M , Osterhaus A, Fouchier R, Drosten C: Обнаружение нового коронавируса человека с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией в реальном времени. Euro Surveill 2012, 17: 20285.

PubMed Google Scholar

15.

Корман В.М., Мюллер М.А., Костабель У., Тимм Дж., Бингер Т., Мейер Б., Креер П., Латтвейн Э, Эшбах-Блудау М., Ницше А., Блейкер Т., Ландт О., Швайгер Б., Дрекслер Дж. Ф., Osterhaus AD, Haagmans BL, Dittmer U, Bonin F, Wolff T, Drosten C: Анализы для лабораторного подтверждения инфекций, вызванных новым коронавирусом человека (hCoV-EMC). Euro Surveill 2012, 17: 20334.

PubMed Google Scholar

16.

Chen W, He B, Li C, Zhang X, Wu W, Yin X, Fan B, Fan X, Wang J: ОТ-ПЦР в реальном времени для обнаружения вируса птичьего гриппа A H5N1. J Med Microbiol 2007, 56: 603-607.

PubMed CAS Статья Google Scholar

17.

Панг X, Ли Б., Чуй Л., Прейксаитис Дж. К., Монро СС: Оценка и валидация анализа обратной транскрипции-pcr в реальном времени с использованием системы LightCycler для обнаружения и количественного определения норовируса. J Clin Microbiol 2004, 42: 4679-4685.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

18.

Кэ GM, Cheng HL, Ke LY, Ji WT, Chulu JL, Liao MH, Chang TJ, Liu HJ: Разработка количественного светоциклера RT-PCR в реальном времени для обнаружения птичьего реовируса. J Virol методы 2006, 133: 6-13.

PubMed CAS Статья Google Scholar

19.

Yan L, Yan P, Zhou J, Teng Q, Li Z: Создание анализа ПЦР в реальном времени на основе TaqMan для быстрого обнаружения и количественной оценки недавно появившегося вируса утки Тембусу. Virol J 2011, 8: 464.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

20.

Parida MM: Технологии быстрого обнаружения новых вирусов, имеющих биомедицинское значение, в реальном времени. J Biosci 2008, 33: 617-628.

PubMed CAS Статья Google Scholar

21.

Notomi T, Okayama H, Masubuchi H, Yonekawa T., Watanabe K, Amino N, Hase T: Петлевая изотермическая амплификация ДНК. Nucleic Acids Res 2000, 28: E63.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

22.

Nagamine K, Hase T, Notomi T: Ускоренная реакция посредством петлевой изотермической амплификации с использованием петлевых праймеров. Зонды Mol Cell 2002, 16: 223-229.

PubMed CAS Статья Google Scholar

23.

Mori Y, Nagamine K, Tomita N, Notomi T: Обнаружение опосредованной петлей реакции изотермической амплификации по мутности, обусловленной образованием пирофосфата магния. Biochem Biophys Res Commun 2001, 289: 150-154.

PubMed CAS Статья Google Scholar

24.

Hong TC, Mai QL, Cuong DV, Parida M, Minekawa H, Notomi T, Hasebe F, Morita K: Разработка и оценка нового метода петлевой изотермической амплификации для быстрого выявления коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома. J Clin Microbiol 2004, 42: 1956-1961.

PubMed Статья Google Scholar

25.

Ширато К., Нисимура Х., Сайджо М., Окамото М., Нода М., Таширо М., Тагучи Ф.: Диагностика респираторно-синцитиального вируса человека с использованием изотермической амплификации, опосредованной обратной транскрипцией. J Virol Methods 2007, 139: 78-84.

PubMed CAS Статья Google Scholar

26.

Ushio M, Yui I, Yoshida N, Fujino M, Yonekawa T., Ota Y, Notomi T., Nakayama T: Обнаружение генома респираторно-синцитиального вируса по подгруппам-A, B-специфическая изотермическая петля обратной транскрипции амплификация (RT-LAMP). J Med Virol 2005, 77: 121-127.

PubMed CAS Статья Google Scholar

27.

Имаи М., Ниномия А., Минекава Х., Нотоми Т., Ишизаки Т., Таширо М., Одагири T: Разработка системы H5-RT-LAMP (петлевой изотермической амплификации) для быстрой диагностики инфекции вируса птичьего гриппа H5. Vaccine 2006, 24: 6679-6682.

PubMed CAS Статья Google Scholar

28.

Mahony J, Chong S, Bulir D, Ruyter A, Mwawasi K, Waltho D: Анализ мультиплексной петлевой изотермической амплификации (M-LAMP) для обнаружения гриппа A / h2, A / h4 и influenza B может дать диагноз «образец-результат» за 40 минут с чувствительностью к единичной копии генома. J Clin Virol 2013, 58: 127-131.

PubMed CAS Статья Google Scholar

29.

Shirato K, Kawase M, Watanabe O, Hirokawa C, Matsuyama S, Nishimura H, Taguchi F: Различия в нейтрализующей антигенности между лабораторными и клиническими изолятами HCoV-229E, выделенными в Японии в 2004–2008 годах, зависят от последовательность области S1 белка-шипа. J Gen Virol 2012, 93: 1908-1917.

PubMed CAS Статья Google Scholar

30.

Shirogane Y, Takeda M, Iwasaki M, Ishiguro N, Takeuchi H, Nakatsu Y, Tahara M, Kikuta H, Yanagi Y: Эффективное размножение человеческого метапневмовируса в клетках Vero, экспрессирующих трансмембранную сериновую протеазу TMPRSS2. J Virol 2008, 82: 8942-8946.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

31.

Gierer S, Bertram S, Kaup F, Wrensch F, Heurich A, Kramer-Kuhl A, Welsch K, Winkler M, Meyer B, Drosten C, Dittmer U, von Hahn T, Simmons G, Hofmann H, Pohlmann S: Спайковый белок появляющегося бета-коронавируса EMC использует новый рецептор коронавируса для входа, может быть активирован TMPRSS2 и нацелен на нейтрализующие антитела. J Virol 2013, 87: 5502-5511.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

32.

Shirato K, Kawase M, Matsuyama S: Инфекция, вызванная коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома, опосредованная трансмембранной сериновой протеазой TMPRSS2. J Virol 2013, 87: 12552-12561.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

33.

Ueda S, Kuwabara Y: Быстрое обнаружение Salmonella в образцах пищи с помощью петлевой изотермической амплификации (LAMP). Biocontrol Sci 2009, 14: 73-76.

PubMed CAS Статья Google Scholar

34.

Geojith G, Dhanasekaran S, Chandran SP, Kenneth J: Эффективность петлевой изотермической амплификации (LAMP) для лабораторной идентификации изолятов Mycobacterium tuberculosis в условиях ограниченных ресурсов. J Microbiol Methods 2011, 84: 71-73.

PubMed CAS Статья Google Scholar

35.

Gotoh K, Nishimura N, Ohshima Y, Arakawa Y, Hosono H, Yamamoto Y, Iwata Y, Nakane K, Funahashi K, Ozaki T: Обнаружение Mycoplasma pneumoniae методом петлевой изотермической амплификации (LAMP) и серология в педиатрии внебольничная пневмония. J Infect Chemother 2012, 18: 662-667.

PubMed CAS Статья Google Scholar

36.

Plutzer J, Karanis P: Быстрая идентификация Giardia duodenalis с помощью петлевой изотермической амплификации (LAMP) в образцах фекалий и окружающей среды и сравнительные результаты с помощью методов ПЦР и ПЦР в реальном времени. Parasitol Res 2009, 104: 1527-1533.

PubMed CAS Статья Google Scholar

37.

He L, Zhou YQ, Oosthuizen MC, Zhao JL: Петлевая изотермическая амплификация (LAMP) обнаружение Babesia orientalis у водяного буйвола (Bubalus babalis, Linnaeus, 1758) в Китае. Vet Parasitol 2009, 165: 36-40.

PubMed Статья Google Scholar

38.

Wang LX, He L, Fang R, Song QQ, Tu P, Jenkins A, Zhou YQ, Zhao JL: Анализ петлевой изотермической амплификации (LAMP) для обнаружения инфекции Theileria sergenti, нацеленной на ген p33. Vet Parasitol 2010, 171: 159-162.

PubMed CAS Статья Google Scholar

39.

Nakao R, Stromdahl EY, Magona JW, Faburay B, Namangala B, Malele I, Inoue N, Geysen D, Kajino K, Jongejan F, Sugimoto C: Разработка петлевой изотермической амплификации (LAMP) анализы для быстрого обнаружения Ehrlichia ruminantium. BMC Microbiol 2010, 10: 296.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

40.

Arimatsu Y, Kaewkes S, Laha T., Hong SJ, Sripa B: Быстрое обнаружение копро-ДНК Opisthorchis viverrini с использованием петлевой изотермической амплификации (LAMP). Паразитол Инт 2012, 61: 178-182.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

41.

Cotten M, Watson SJ, Zumla AI, Makhdoom HQ, Palser AL, Ong SH, Al Rabeeah AA, Alhakeem RF, Assiri A, Al-Tawfiq JA, Albarrak A, Barry M, Shibl A, Alrabiah FA, Hajjar S, Balkhy HH, Flemban H, Rambaut A, Kellam P, Memish ZA: Распространение, циркуляция и эволюция коронавируса ближневосточного респираторного синдрома. MBio 2014, 5: e01062-01013.

Артикул Google Scholar

42.

Азхар Э.И., Эль-Кафрави С.А., Фаррадж С.А., Хасан А.М., Аль-Саид М.С., Хашем А.М., Мадани Т.А.: Доказательства передачи коронавируса MERS от верблюда человеку. N Engl J Med 2014, 370: 2499-2505.

PubMed CAS Статья Google Scholar

43.

Memish ZA, Cotten M, Meyer B, Watson SJ, Alsahafi AJ, Al Rabeeah AA, Corman VM, Sieberg A, Makhdoom HQ, Assiri A, Al Masri M, Aldabbagh S, Bosch BJ, Beer M, Muller MA, Kellam P, Drosten C: Заражение человека коронавирусом MERS после контакта с инфицированными верблюдами, Саудовская Аравия, 2013 г. Emerg Infect Dis 2014, 20: 1012-1015.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

44.

Drosten C, Seilmaier M, Corman VM, Hartmann W., Scheible G, Sack S, Guggemos W., Kallies R, Muth D, Junglen S., Muller MA, Haas W., Guberina H, Rohnisch T., Schmid- Wendtner M, Aldabbagh S, Dittmer U, Gold H, Graf P, Bonin F, Rambaut A, Wendtner CM: Клинические особенности и вирусологический анализ случая коронавирусной инфекции ближневосточного респираторного синдрома. Lancet Infect Dis 2013, 13: 745-751.

PubMed Статья Google Scholar

45.

Baric RS, Stohlman SA, Lai MM: Характеристика репликативной промежуточной РНК вируса гепатита мыши: наличие лидерных последовательностей РНК на формирующихся цепях. J Virol 1983, 48: 633-640.

PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

46.

Lai MM, Patton CD, Baric RS, Stohlman SA: Наличие лидерных последовательностей в мРНК вируса гепатита мышей. J Virol 1983, 46: 1027-1033.

ТК РФ Статья 139. Исчисление средней заработной платы / КонсультантПлюс

Ст 139 ТК РФ с комментариями и изменениями на 2020-2021 год

Ст. 139 ТК РФ с Комментариями 2020-2021 года (новая редакция с последними изменениями)

Комментарий к Ст. 139 ТК РФ

Второй комментарий к Статье 139 Трудового кодекса

ТК РФ Статья 139. Исчисление средней заработной платы

ТК РФ Статья 139. Исчисление средней заработной платы

Ст. 139 ТК РФ с комментариями. Исчисление средней заработной платы :: SYL.ru

Общие правила

Пояснения

Ключевые параметры

В каких случаях используется норма?

Исключения

Порядок учета

Порядок повышения

Среднедневной заработок

Бланк справки о средней заработной плате

В каких случаях нужен документ?

Оформление

Рекомендации работникам и работодателям по нерабочим дням в мае 2021 года

Более быстрое уменьшение и более высокая изменчивость толщины морского льда окраинных арктических морей с учетом динамического снежного покрова

Оценка и лечение боли у детей со значительным поражением центральной нервной системы

Выявление боли у детей с помощью SNI

Болевое поведение

Инструменты оценки поведенческой боли

Другие соображения при оценке боли

Предположения и убеждения, которые мешают идентифицировать боль

Новое начало болевого поведения

Источники ноцицептивной боли

Оценка источников ноцицептивной боли

Токсичность лекарств и отмена

Делирий

Невропатическая боль (периферическая и центральная)

Висцеральная гипералгезия

Вегетативная дисфункция

Приступы

Спастичность, мышечные спазмы и дистония

Подвывих бедра

Может сосуществовать более одного источника боли

Лечение боли

Препятствия к лечению боли

Лечение острой боли: процедурная и послеоперационная боль

Лечение хронической боли

Вмешательства при боли

Нестероидные противовоспалительные препараты и ацетаминофен

Трамадол

Опиоиды

Габапентиноиды

AMITRIP

Комбинации лекарств от нейропатической боли

Клонидин

Ингибиторы обратного захвата серотонин-норэпинефрина

Противосудорожные препараты: прочие

Каннабиноиды

Бензодиазепины

Антипсихотики

Лечение хронических проблем: спастичность, дистония, подвывих бедра и висцеральное растяжение

Лечение симптомов, связанных с расширением внутренних органов

Нефармакологические стратегии, повышающие комфорт

Особые соображения, связанные с различными расстройствами нервного развития

Nb3Sn сверхпроводящие радиочастотные резонаторы: изготовление, результаты, свойства и перспективы

2.1. Свойства материала Nb

2.2. История Nb

2.3. Изготовление Nb

2.4. Сравнение процессов нанесения покрытий, используемых в различных учреждениях

3.1. Измерения в непрерывном режиме

3.2. Импульсные измерения

3.3. Другие радиочастотные измерения

Формирование и радиационное воздействие перистых перистых облаков

Спиновая биохимия модулирует образование активных форм кислорода (АФК) с помощью радиочастотных магнитных полей

Abstract

Введение

Спиновая биохимия

Материалы и методы

Химические реактивы

Культура клеток

Система экспонирования магнитного поля клеточной культуры

Эксперименты по пролиферации и жизнеспособности клеток

Флуорометрическое определение H

Измерения супероксида