Отменят ли патент для ип в 2018 году: Патент для ИП на 2020 год: разрешенные виды деятельности + ответы на частые вопросы по изменениям

Содержание

Отмена ЕНВД и патента для маркированных товаров с 2020 года

C 1 января 2020 года организации и ИП не смогут продавать некоторые виды маркированных товаров, если они платят налог на вмененный доход или патент. Рассказываем, какие товары под запретом и что теперь делать.

Оставить заявку

29 сентября 2019 года Президент РФ подписал ФЗ №325, согласно которому организации и ИП на ЕНВД и патенте теряют право продавать:

  • лекарства;
  • обувь;
  • одежду и принадлежности к одежде из натурального меха (шубы, шапки, муфты).

Реализация перечисленных товаров больше не относится к розничной торговле для целей ЕНВД.

Продавцы других маркированных товаров — табака, алкоголя, товаров животного происхождения парфюмерии, шин, велосипедов — пока могут работать на «вмененке».

Если ничего не делать, то после первой продажи обуви, лекарства или шубы с маркировкой после 1 января 2020 года «автоматом» окажетесь на ОСНО. Для небольшой розницы это будет очень дорого: например, если вы ИП, придется платить 13% НДФЛ и еще 20% НДС.

Второй вариант — перейти на упрощенную систему. Здесь налоговая нагрузка будет ниже — 6% с доходов +1% страховых взносов или 15% с доходов минус расходы.

Если совмещаете «спецрежим» с УСН — то теперь для продажи лекарств, обуви и изделий из меха должны будете применять УСН.

Если работаете в СБИС, легко сможете вести учет одновременно на двух налоговых системах — просто укажите в настройках, какие товары продаем по ЕНВД, а какие – по УСН.

Наши эксперты подробно расскажут, как продавцам лекарств, обуви и шуб отказаться от «спецрежимов» и подготовить кассы к переходу.

До 31 декабря 2019 года необходимо:

1. Подать заявление в ФНС о прекращении деятельности по ЕНВД – для ИП, для организации

2. Отправить уведомление о переходе на УСН.

3. Перенастроить кассу, чтобы она правильно указывала в чеке систему налогообложения. Если в чеке будет указана другая налоговая система — получите штраф. Изменить настройки можно только у производителей или в авторизованных сервисных центрах. «Тензор» имеет статус АСЦ – обращайтесь.

4. Настроить учет, чтобы правильно указывалась ставка налога. Когда организация переходит на другую систему налогообложения, главный бухгалтер обязан изменить учетную политику компании в настройках своей системы.

Если организацию автоматом перевели на ОСН, чтобы работать по всем правилам, настройки кассы и учета все равно потребуются.

Оставить заявку

  • Отменят ли ЕНВД вообще?

    Срок действия «спецрежима» ограничен законом — 1 января 2021 года ЕНВД перестанет действовать автоматически: ч. 8 ст. 5 97-ФЗ от 29.06.2012.

    ЕНВД два раза подходил к подобному сроку: «спецрежим» должен был исчезнуть в 2014 году, потом в 2018. Каждый раз отмену переносили. Перенесут ли в этот раз, пока неизвестно.

    В 2020 году отменят ЕНВД в Пермском крае на 34 территориях из 46, видимо, в качестве эксперимента. Пермским предпринимателям остается переходить на УСН или, если не торгуют маркировкой, на патент.

    В любом случае, выбирать новую систему налогообложения еще рано – ждем новостей от властей.

  • Можно отказаться от продажи маркировки и остаться на ЕНВД?

    Да. Например, у вас рыболовный магазин на ЕНВД, в котором есть сапоги, подлежащие маркировке. Вы можете отказаться от их реализации и остаться на «спецрежиме». Или разделить учет, и для продажи сапог использовать УСН, а для продажи остальных товаров – ЕНВД.

  • Можно ли на ЕНВД продавать одежду из искусственного меха?

    Да, одежда и принадлежности к одежде из искусственного меха под запрет не подпадают.

  • Зарегистрировался в системе Честный знак — «слетаешь» с ЕНВД, так ли это?

    Нет, регистрация ни при чем. Вас автоматически переведут на ОСНО, только если после 1 января 2020 года вы продадите обувь, лекарство или шубу с маркировкой.

Подключите ваше оборудование к СБИС или начните с планшета и фискального регистратора. Для ускорения — сканируйте штрихкоды товаров. Уже через день — первая аналитика о продажах.

Для добавления товара в каталог отсканируйте штрихкод, все остальное — название, фото, описание — СБИС заполнит сам из глобального справочника или накладной поставщика.

СБИС может выгрузить данные по электронным чекам в бухгалтерскую систему. Но зачем? Ведите бухучет в СБИС. Он делает проводки, считает налоги, готовит и сдает отчеты во все госорганы через интернет.

Налогоплательщикам в Новосибирской области напоминают о необходимости смены ЕНВД

Те, кто не сделают свой выбор самостоятельно, будут автоматически переведены с 1 января 2021 года на общий режим налогообложения, который подразумевает уплату нескольких налогов, в том числе НДФЛ, НДС и других.

В налоговых органах Новосибирской области в качестве плательщиков ЕНВД, по состоянию на 17 декабря 2020 года, состояли на учете около 30 тыс. индивидуальных предпринимателей и 4 тыс. юридических лиц.

Из указанного числа индивидуальных предпринимателей 8,7 тыс. совмещают ЕНВД с упрощенной системой налогообложения (УСН), патентной системой налогообложения (ПСН), системой налогообложения для сельскохозяйственных товаропроизводителей (ЕСХН) и с 2021 года вместо ЕНВД могут применять эти системы налогообложения.

При этом с учетом имеющихся ограничений из индивидуальных предпринимателей, применяющих в настоящее время ЕНВД, 28,6 тыс. ИП имеют право на применение в 2021 году ПСН или УСН, 968 ИП – только на применение УСН, 86 ИП могут применять только общую систему налогообложения.

Из указанного числа применяющих ЕНВД юридических лиц 2,5 тыс. организации совмещают ЕНВД с упрощенной системой налогообложения, 4 организации – с системой налогообложения для сельскохозяйственных товаропроизводителей (ЕСХН) и при соблюдении условий применения УСН или ЕСХН смогут их применять в 2021 году без представления в налоговые органы уведомления о переходе на данные специальные налоговые режимы.

Остальные 1332 организации для перехода на другие специальные налоговые режимы (УСН или ЕСХН) должны не позднее 31.12.2020 представить в налоговые органы уведомление о переходе.

УФНС России по Новосибирской области уведомляет: в регионе расширена сфера применения ПСН, а также продлены «налоговые каникулы» для некоторых ИП до конца 2023 года. Данные меры утверждены областным законом № 15-ОЗ «О внесении изменений в отдельные законы Новосибирской области в сфере налогообложения», который принят 10.11.2020 (внесены изменения в областной закон от 16.10.2003 № 142-ОЗ «О налогах и особенностях налогообложения отдельных категорий налогоплательщиков в Новосибирской области»).

Подробная информация – в приложенных файлах.

Для справки
С 1 января 2021 года действие единого налога на вмененный доход прекращается в соответствии с Федеральным законом от 29.06.2012 № 97-ФЗ.

Плательщикам ЕНВД для применения в 2021 году упрощенной системы налогообложения (УСН) необходимо до 31 декабря 2020 года подать в налоговый орган уведомление о переходе на УСН.

Для применения с января 2021 года патентной системы налогообложения (ПСН) индивидуальным предпринимателям необходимо до 31 декабря 2020 года подать в налоговый орган заявление о выдаче патента.

Все налогоплательщики ЕНВД будут автоматически с 01.01.2021 сняты с учета в качестве налогоплательщиков ЕНВД (заявление не требуется), при этом организации и индивидуальные предприниматели, не перешедшие до конца 2020 года с ЕНВД на иные специальные налоговые режимы, будут переведены на общий режим налогообложения.

Подробности можно узнать на сайте ФНС России https://www.nalog.ru/rn77/taxation/taxes/envd2020/.

Подобрать подходящий режим налогообложения можно с помощью сервиса, размещенного на сайте ФНС России https://www.nalog.ru/rn77/service/mp/.
 

ЕНВД для ИП в 2020 году: какие изменения

В 2020 году отдельным магазинам и аптекам больше нельзя работать на ЕНВД или патенте. Они теряют это право, если продают маркированную обувь, лекарства, меховую одежду и аксессуары. Рассказываем, когда начинают действовать ограничения для этих товаров, на какую систему налогообложения перейти и сколько остальным магазинам еще можно работать на ЕНВД.

ЕНВД и патент для ИП и ООО. Какие изменения?

Единый налог на вмененный доход (ЕНВД) могут применять индивидуальные предприниматели и организации, которые занимаются розничной торговлей в магазинах и павильонах с залом не больше 150 кв. м и без него. Они платят фиксированный налог четыре раза в год. Размер налога не зависит от доходов.

Патент доступен предпринимателям, которые торгуют в помещениях не больше 50 кв. м и в павильонах. ИП платит фиксированную стоимость за год и освобождается от других налогов. пп 6, 7 п. 2 ст. 346.26 НК

С 2020 года к розничной торговле больше не относят продажу обуви, некоторых лекарств, одежды и аксессуаров из натурального меха. Все эти товары теперь маркируют кодами Data Matrix. Это значит, что торговать ими на ЕНВД и патенте больше нельзя.

п. 58 ст. 2 325-ФЗ

Налоговая автоматически переводит налогоплательщиков, которые продают эти товары, на общую систему налогообложения (ОСНО) и штрафует. Им придется заплатить больше налогов в конце квартала, чем на ЕНВД и патенте, и штраф — 20% от неуплаченной суммы.

Положение закона вступило в силу с 1 января 2020-го. Когда предприниматель теряет право на работу с этими режимами, зависит от товаров, которыми он торгует. ст. 122 НК РФ

Маркировка обуви и ЕНВД

Маркировка всей обуви стартовала с 1 июля 2019 года. Это не значит, что новые коды Data Matrix нужно клеить прямо с этой даты. Процесс разделен на этапы: в прошлом году обувные магазины регистрировались в системе «Честный знак», с октября 2019 до 1 марта 2020 — должны промаркировать остатки на витринах и на складе. Позднее оборот обуви без маркировки запрещен.

письмо Минфина № 03-11-09/92662

Министерство финансов России пояснило, что продавцы обуви вправе работать на ЕНВД и патенте до 1 марта 2020-го. Они должны будут сменить налоговый режим до того, как продадут первую маркированную пару.

Маркировка лекарств и ЕНВД

Аптекам теперь тоже нельзя работать на ЕНВД и патенте. Они продают лекарства, подлежащие маркировке.

С октября 2019 года маркируют только часть лекарств — те, что входят в перечень высокозатратных нозологий. Это препараты для больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, для пациентов после трансплантации органов и тканей.

О маркировке лекарств на «Честном знаке»

С июля 2020-го маркировка станет обязательной для продавцов всех лекарств.

Аптеки утрачивают право на ЕНВД и патент с начала 2020 года.

Маркировка меховой одежды и ЕНВД

Права на ЕНВД лишаются предприниматели, которые продают одежду и аксессуары из натурального меха. Минфин пояснил, что речь идет об одежде из норки, нутрии, песца, лисицы, кролика, зайца, енота, овчины и другого меха. письмо Минфина № 03-11-11/85747

Под ограничения не попадает другая одежда, которую будут маркировать с 2021 года: верхняя одежда без меха, кожаные изделия и блузки. Продавцы этих товаров могут работать на ЕНВД и патенте.

Шубы и аксессуары из меха маркируют с 2016 года, их нельзя продавать на ЕНВД и патенте с 1 января 2020-го.

Маркировка без рисков с Дримкас Ключом

С Ключом пользователь кассы не тратит время, чтобы отслеживать новые требования к маркировке, — мы берем это на себя.

ПОДРОБНЕЕ

На какую систему перейти

Индивидуальный предприниматель может перейти с ЕНВД на общую систему или упрощенку. Нужно только понять, что для него выгоднее.

Упрощенка с объектом «доходы». ИП платит налог с доходов, расходы при этом не учитываются. Это выгодно при высокомаржинальном бизнесе, то есть когда затраты минимальны или их нет. Подходит для сферы услуг.

Упрощенка с объектом «доходы минус расходы». Предприниматель платит налог с разницы между доходами и расходами. Ставка налога обычно выше — от 5% до 15%. Это выгодно при низкомаржинальном бизнесе: когда затраты на закупку товаров, работ и услуг высокие. Подходит для розничной торговли.

Общая система. ИП платит НДС до 20%, с доходов — НДФЛ 13%. У этой системы самая большая налоговая нагрузка. Обычно ее применяют бизнесмены, которые не могут перейти на упрощенку из-за ограничений, например, на количество сотрудников. Либо они работают с контрагентами, которые требуют выставлять НДС.

Как перейти на другой режим

Для перехода на упрощенку до 31 декабря 2019 года надо было подать в налоговую заявление о переходе на упрощенную или общую систему налогообложения. п. 2 ст. 346.14 Налогового кодекса

Если предприниматель этого не сделал, можно подать заявление позднее. Для этого предприниматель уведомляет налоговую о переходе на упрощенку в течение 30 дней после отмены ЕНВД для его категории товаров.

При переходе на другую налоговую систему нужно настроить кассу:

  1. Убедиться, что на онлайн-кассе установлена актуальная прошивка. В связи с введением маркировки или при переходе на общую систему может потребоваться обновление.
  2. Перерегистрировать кассу без подачи заявления в налоговую и указать новую систему налогообложения.
  3. При переходе на ОСН заменить фискальный накопитель (ФН), если он рассчитан на 36 месяцев. Такой ФН не предназначен для продажи товаров на общей системе, только для услуг.
  4. Убедиться, что в чеке печатается правильная система налогообложения и ставка НДС.

При переходе на упрощенку с объектом «доходы минус расходы» нужно учитывать, что не получится списать расходы на товары, которые предприниматель купил при работе на ЕНВД или патенте. письмо Минфина № 03-11-11/1128

Когда отменят ЕНВД для всех ИП

Правительство России дважды собиралось отменить ЕНВД в 2014 и 2018 году. Чиновники считают, что этот налог занижен и часто используется для серых схем. Но отказ от ЕНВД дважды откладывали.

п. 8 ст. 5 № 97-ФЗ

В итоге ЕНВД решили отменить с 1 января 2021 года. По закону с этой даты больше не действуют положения Налогового кодекса, касающиеся этого налога.

Менее чем через год сменить систему налогообложения придется всем, кто работает на ЕНВД, независимо от того, продают ли они маркированные товары. У ИП, который хочет сэкономить на налогах, останется выбор между упрощенкой и патентом.

Что нужно знать об отмене ЕНВД и патента

  1. С 1 января 2020 года ИП нельзя работать на ЕНВД и патенте, если он продает лекарства, шубы и аксессуары из меха. Эти товары маркируют.
  2. С марта 2020-го предпринимателю также придется отказаться от этих налоговых режимов, если он продает маркированную обувь.
  3. При продаже таких товаров в 2020 году налоговая автоматически будет исчислять налоги по общей системе.
  4. Магазину выгоднее всего перейти на упрощенку с объектом «доходы минус расходы» и платить налог с прибыли.
  5. С 1 января 2021 года ЕНВД отменят для всех предпринимателей.
Активируйте Дримкас Ключ и забудьте о штрафах

Дримкас Ключ помогает продавать маркированные товары по закону. На кассу вовремя приходят обновления — магазин не рискует.

ПОДРОБНЕЕ


129 тысяч предпринимателей в торговле работают по патенту

Каждый пятый индивидуальный предприниматель в Казахстане работает в режиме патента, в количественном выражении этот налоговый режим применяют приблизительно 239 тысяч ИП. Почти половина из них приходится на торговлю. Как сообщили inbusiness.kz в Комитете государственных доходов Министерства финансов, в этой сфере патенты оформили порядка 129 тысяч субъектов малого бизнеса.

Всего по состоянию на 1 июля 2019 года на регистрационном учете в налоговых органах состоит 1 218 041 индивидуальный предприниматель, из которых осуществляют деятельность 1 197 039 ИП. В 2018 году сумма налоговых поступлений по данной категории составила 143 006,5 млн тенге, в первом полугодии 2019 года – 89 159,0 млн тенге.

Индивидуальными предпринимателями, работающими в режиме патента, в 2018 году уплачено 5852,2 млн тенге налогов и платежей, в первом полугодии 2019 года – 3400,4 млн тенге.

По упрощенной декларации в республике работают 590 тысяч ИП. В прошлом году с данной категории налогоплательщиков собрано 90 055,5 млн тенге, в первом полугодии текущего года – 61 117,6 млн тенге.

Напомним, в 2020 году в сфере торговли для малого бизнеса будет отменен патент. Как ранее inbusiness.kz сообщал заместитель председателя КГД МФ Жайдар Иркенбаев, продлевать специальный налоговый режим не планируется.

«В целом патент изначально был рассчитан на такую категорию предпринимателей, которые самозанятые без наемных работников. Основной удельный вес [бизнеса] на рынке имеет наемных работников, и у них обороты превышают предельно допустимый уровень, который рассчитан на патент. (…) Был запланирован постепенный переход. (…) В упрощенной декларации всего 3% [налоговая ставка], а в патенте 2% от всех налогов. Упрощенный режим предполагает низкую относительно нагрузку и плюс упрощенное ведение учета. Поэтому мы думаем, что необходимости нет сейчас продлевать процедуру перехода на другие режимы», – сказал Жайдар Иркенбаев.

Ранее заместитель председателя правления Национальной палаты предпринимателей «Атамекен» Рустам Журсунов заявлял о риске социального напряжения в связи с отменой патента в сфере розничной торговли. Так как данное изменение подразумевает повышение налоговой нагрузки, предостерегал он.

«С 1 января 2020 года розничная торговля не сможет работать по патенту. Это будет стресс. Я с уверенностью могут сказать, что к концу года будут бунты, потому что в торговле работают больше 100 тысяч предпринимателей. К моему большому сожалению, бизнес об этом даже не знает. Это будет очень серьезный стресс. Когда полтора года назад писался Налоговый кодекс, мы пошли навстречу, понимая, что с патента надо уходить. Но от нас было встречное требование – усовершенствовать налоговый режим упрощенной декларации. Что, по сути, не сделано», – констатировал зампредправления Национальной палаты предпринимателей.

Карина Алимова

Поделиться публикацией в соцсетях:

Минфин нашел способ сгладить переход предпринимателей с ЕНВД на патент :: Бизнес :: РБК

Министерство добавило новые виды деятельности, для которых можно применять патентную систему налогообложения, а также разрешило предпринимателям выплачивать страховые взносы, чтобы уменьшить сумму налога, как в случаях с ЕНВД

Фото: АГН «Москва»

Правительство одобрило законопроект Минфина по расширению применения патентной системы налогообложения (ПСН) для индивидуальных предпринимателей. Об этом говорится в сообщении пресс-службы ведомства, поступившем в РБК.

Минфин добавил новые виды деятельности, для которых можно применять ПСН. Речь идет о предоставлении мест на стоянках, размещении наружной рекламы и рекламы на транспорте, а также о других видах деятельности.

Кроме того, законопроект позволяет уменьшить размер налогов по ПСН на сумму страховых платежей и пособий, как это действует в случае с единым налогом на вмененный доход (ЕНВД). Предприниматели, у которых работают наемные сотрудники, смогут уменьшить стоимость патента только наполовину. Для тех, кто обходится без наемных работников, подобных ограничений нет. Они могут совсем не платить налоги, если это допускает размер выплаченных страховых взносов.

В Минфине указывают, что новые меры позволят обеспечить «максимально комфортный» переход предпринимателей с ЕНВД на патентную систему. «Самое важное для нас — создать условия, чтобы этот переход не привел к увеличению налоговой нагрузки для ИП», — отметил замминистра финансов Алексей Сазанов.

Минфин предложил продлить на год ЕНВД для индивидуальных предпринимателей

Чем грозит отмена ЕНВД

Все больше возникает вопросов про отмену ЕНВД с 1 января 2021 г. (ФЗ № 97-ФЗ от 29.06.2012 и главы 26.3 НК РФ). По этой причине во многих регионах парламентарии уже сейчас задумались о досрочной отмене ЕНВД и введении альтернатив, так как уже сейчас, по предварительным подсчетам ФНС, налоговое бремя для компаний, работающих в сфере торговли, бытовых услуг и общепита вырастет в 6−10 раз.

Где ЕНВД уже нельзя применять

Первым сигналом стало утверждение Президентом РФ поправок в НК РФ, согласно которым запрещается применять ЕНВД и ПСН при продаже отдельных видов товаров, подлежащих обязательной маркировке контрольными (идентификационными) знаками, которые вступают в силу уже с 1 января 2020 г. – Федеральный закон от 29.09.2019 № 325-ФЗ. Он дополняет ст. 346.27 и 346.43 НК РФ новыми нормами, согласно которым к розничной торговле для целей применения ЕНВД и ПСН не относится реализация трех групп товаров, подлежащих обязательной маркировке:

  • лекарственные препараты, обязательная маркировка которых установлена Федеральным законом от 12.04.2010 № 61-ФЗ;
  • обувные товары, обязательная маркировка которых установлена распоряжением Правительства РФ от 28.04.2018 № 792-р;
  • предметы одежды, принадлежности к одежде и прочие изделия из натурального меха, обязательная маркировка которых установлена постановлением Правительства РФ от 11.08.2016 № 787.

Это значит, что при продаже указанных маркированных товаров запрещается применять ЕНВД и ПСН.

Что делать, если ЕНВД под запретом

Что же теперь делать? В первую очередь выяснить попадает ли ваш вид деятельности под группу товаров, подлежащих обязательной маркировке, указанных в ФЗ от 29.09.19 №325-ФЗ. После этого определиться с альтернативными вариантами систем налогообложения (ОСНО, УСН, ПСН, НПД).

Для этого фирма «1С» разработала функционал в программе «1С:Бухгалтерия 8», ред. 3.0 , который позволяет оценить налоговую нагрузку.

Нужно зайти в раздел «Руководителю» – «Планирование» – «Сравнение режимов налогообложения». Данные для расчета можно заполнить автоматически на основании имеющейся в рабочей базе информации по одной из организаций из справочника «Организации». Для этого по кнопке «Заполнить» выберите в открывшемся списке двойным щелчком мыши организацию, в планируемые показатели попадет информация по выбранной организации за предыдущие 12 месяцев. После того как данные будут заполнены, размер ожидаемой налоговой нагрузки при применении того или иного режима отражается в колонке «Сумма налогов» (в сумме)» и в колонке «Доля налогов в доходах» (в процентах от доходов). Для подробного анализа каждой полученной цифры можно пройти по каждой из ссылок с суммами и проанализируйте полученные результаты.


После того как был сделан выбор системы налогообложения и принято решение о прекращении деятельности на ЕНВД – необходимо подать заявление не позднее 5 рабочих дней с момента завершения деятельности, попадающей под вмененку. Юрлица, уведомляя ФНС, применяют заявление ЕНВД-3. Физлица — ИП, используют документ ЕНВД-4. Обе эти формы утверждены приказом ФНС РФ от 11.12.2012 № ММВ-7-6/941@ и действительны до настоящего времени. Оба эти уведомления доступны в «1С:Бухгалтерия 8», ред. 3.0, в разделе «Отчеты» – «1С-Отчетность» – «Уведомления, сообщения и заявления» – «Создать» – «ЕНВД». Здесь выбираем нужную нам форму. ИФНС, получив заявление о снятии с учета, обязаны в пятидневный срок (в рабочих днях) осуществить снятие и выслать уведомление с подтверждением совершения данного действия.


Переход на ОСН

Для перехода с ЕНВД на общую систему налогообложения (ОСНО) нужно только подать заявление о снятии с учета в качестве плательщика ЕНВД. Обращаю внимание, что добровольный переход на ОСНО возможен только с начала следующего календарного года – п.1 ст. 346.28 НК РФ.

При прекращении деятельности организации по своей инициативе, в отношении которой она применяла ЕНВД, перейти на ОСНО можно в том же месяце при этом дата перехода на ОСНО будет день, следующий за датой прекращения деятельности на ЕНВД, которая была указана в заявлении о снятии с учета в качестве плательщика ЕНВД.

При прекращении деятельность на ЕНВД в связи с отменой этого режима в муниципальном образовании, перейти на общую систему налогообложения можно только с начала квартала, в котором ЕНВД в отношении той или иной деятельности отменен (ст 346.30 НК РФ).

Переход на УСН

Переход плательщика ЕНВД на УСН по аналогии с системой ОСНО возможно только в двух случаях:

  1. с начала следующего года;
  2. в течение года в связи с прекращением деятельности на ЕНВД или отменой этого режима для выбранного вида деятельности.

При этом должна быть заполнена форма уведомления в налоговый орган о переходе на УСН с другого режима налогообложения по рекомендованной форме, которую утвердила ФНС РФ (п. 1.1 Приказа ФНС РФ от 02.11.2012 № ММВ-7-3/829@).

При применении УСН со следующего года нужно подать уведомление не позднее 31 декабря текущего года (п. 1 ст. 346.13 НК РФ). При этом если 31 число выпало на выходной, то подать уведомление можно не позднее ближайшего рабочего дня после новогодних праздников (п. 7 ст. 6.1 НК РФ). Тем, кто переходит на УСН с ЕНВД в течение года из-за того, что закрыл деятельность, попадающую под вмененку или потому что отменили этот режим, подать уведомление нужно в течение 30 календарных дней после того, как организация или ИП перестали быть плательщиками ЕНВД (п. 2 ст. 346.13 НК РФ) (Письмо Минфина РФ от 24.11.2014 N 03-11-09/59636).

В «1С» форму уведомления так же можно найти в разделе «Отчеты» – «1С-Отчетность» – «Уведомления, сообщения и заявления» – «Создать» – «УСН».


Переход с ЕНВД на ПСН

Как было описано в статье выше, для товаров, попадающих в одну из трех групп, подлежащих обязательной маркировке, не может с 1 января 2020 г. применяться спецрежим, однако в этой статье мы рассмотрим переход с ЕНВД на ПСН.

Согласно п. 2 ст. 346.44 НК РФ в порядке, предусмотренном гл. 26.5 НК РФ у налогоплательщиков есть такая возможность. В этом случае заявление на ПСН подается заранее. Индивидуальный предприниматель лично или через представителя направляет в виде почтового отправления с описью вложения или передает в электронной форме по телекоммуникационным каналам связи заявление на получение патента в налоговый орган по месту жительства не позднее чем за 10 дней до начала применения индивидуальным предпринимателем ПСН (п.2 статьи 346.45 НК РФ).

Обратите внимание: у налогоплательщика сохраняется обязанность подать заявление в ИФНС в срок до 5 дней о прекращении деятельности по ЕНВД. В «1С:Бухгалтерия 8», ред 3.0, эта форма подачи заявления на патент реализована через «Настройки налогов и отчетов» – «Патенты».


Перейти ИП на уплату налога на профессиональный доход (НПД) или как еще его называют налог для самозанятых, с ЕНВД можно в любой момент, дожидаться начала следующего года не нужно. Главное, соблюсти месячный срок уведомления об отказе от соответствующего режима в связи с началом работы на НПД. Порядок перехода ИП в статус самозанятых граждан регламентируется ст. 15 ФЗ № 422 и разъяснениями ФНС из письма ведомства от 26.12.2018 № СД-4-3/25577@. Формы уведомлений еще не утверждены. ФНС России рекомендует до их утверждения подавать действующие формы уведомлений по прекращению деятельности в рамках спецрежимов (Письмо от 10.01.2019 № СД-4-3/101@).

При совмещении ЕНВД с другими системами налогообложения достаточно подать заявление о прекращении деятельности на ЕНВД.

Налоговые каникулы для ИП в 2019 году

Зайдите на сайт Минфина РФ и найдите в перечне закон о каникулах в вашем регионе. Если там указаны коды ОКВЭД, найдите нужный вам и убедитесь в том, что более 70 % вашего дохода приходится именно на этот вид деятельности. Если же конкретного кода нет, а есть только список видов деятельности, позвоните в налоговую инспекцию и уточните, может ли ваш бизнес уйти на налоговые каникулы.

Кроме того, удостоверьтесь, что можете применять УСН или ПСН.

Шаг 2

УСН

Для новых ИП перед регистрацией. Никаких отдельных упоминаний о переходе на налоговые каникулы не потребуется — достаточно подать в налоговую инспекцию заявление о применении УСН по форме 26.2-1 (скачать pdf) сразу при регистрации или в течение 30 дней с момента постановки на учёт (но не позже!). При сдаче годовой декларации укажите налоговую ставку 0 %.

Для действующих ИП. Если вы уже проработали на УСН до конца первого календарного года, не зная о налоговых каникулах, и сдали отчётность с обычной налоговой ставкой, то вернуть налоги за этот год, ссылаясь на закон о каникулах, не получится. Вы опоздали, для льготы у вас останется только 1 налоговый период из двух. В следующем году просто сдайте отчётность с нулевой ставкой.

Если вы не применяете УСН, но ИП меньше года и вид деятельности позволяет, ещё можно подать заявление о переходе на «упрощёнку» до 31 декабря текущего года, и в следующем воспользоваться оставшимся периодом каникул.

ПСН

Для новых ИП перед регистрацией. Чтобы уйти на каникулы на 2 налоговых периода, при регистрации подайте заявление по форме 26.5-1 (скачать pdf). В нём на 2-ой странице укажите налоговую ставку 0 % и название регионального закона о налоговых каникулах.

Верховный суд подтвердил полномочия Патентного ведомства по признанию недействительными недействительных патентов

В одном из самых важных патентных решений за многие годы Верховный суд подтвердил полномочия Патентного ведомства по пересмотру и аннулированию выданных патентов. Это право «взглянуть еще раз» важно, потому что, по сравнению с судами, административные средства предоставляют гораздо более быстрые и эффективные средства для оспаривания недействительных патентов. Если бы суд принял иное решение, постановление отменило бы различные процедуры патентного ведомства и даже могло бы воскресить многие плохие патенты.Сегодняшнее решение [PDF] по делу Oil States Energy Services, LLC против Greene’s Energy Group, LLC — большая победа для тех, кто хочет более разумную патентную систему.

Oil States обжаловала процедуру рассмотрения inter partes (IPR) в Совете по патентным испытаниям и апелляциям (PTAB). PTAB является частью Патентного ведомства и укомплектован административными патентными судьями. Oil States утверждала, что процедура ПИС неконституционна, потому что она позволяет административному органу решать вопрос о действительности патента, а не федеральному судье и жюри.

Совместно с Public Knowledge, Engine Advocacy и R Street Institute, EFF подала дружескую записку [PDF] по делу Oil States в поддержку прав интеллектуальной собственности. В нашей записке обсуждалась история использования патентов в качестве инструмента государственной политики и то, как Конгресс уже давно контролирует, как и когда патенты могут быть аннулированы. Мы объяснили, как Конституция устанавливает ограничения на выдачу патентов и почему права интеллектуальной собственности являются законным осуществлением полномочий Конгресса по обеспечению соблюдения этих ограничений.

Наш бриф amicus также объяснил, почему были созданы ПИС.Патентное ведомство часто проводит поверхностную работу по рассмотрению патентных заявок, при этом эксперты тратят в среднем около 18 часов на заявку, прежде чем предоставить 20-летнюю монополию. Права интеллектуальной собственности позволяют Патентному ведомству убедиться, что оно не допустило ошибки при выдаче патента. Этот процесс также позволяет группам, представляющим общественные интересы, оспаривать патенты, наносящие вред обществу, как, например, успешное оспаривание EFF патента на подкастинг Personal Audio. (Personal Audio подала ходатайство о certiorari с просьбой отменить решение Верховного суда, выдвинув некоторые из тех же оснований, что и Oil States.Решение по этой петиции, вероятно, будет рассмотрено в мае.)

Верховный суд оставил в силе процесс IPR решением 7-2. Судья Томас написал для большинства:

Обзор Inter partes полностью соответствует доктрине публичных прав. Этот Суд признал, и стороны не оспаривают, что решение о выдаче патента является вопросом, касающимся публичных прав, в частности, предоставления публичной франшизы. Обзор Inter partes — это просто повторное рассмотрение этого гранта, и Конгресс допустимо зарезервировал за PTO полномочия проводить такое повторное рассмотрение.Таким образом, PTO может сделать это, не нарушая Статью III.

Судья Томас отметил, что права интеллектуальной собственности, по сути, служат тем же интересам, что и первоначальная экспертиза: обеспечение того, чтобы патенты оставались в установленных пределах.

Судья Горсуч и председатель Верховного суда Робертс выразили несогласие. Он утверждал, что только суды по статье III должны иметь право отменять патенты. Если бы эта точка зрения возобладала, это, вероятно, отменило бы права интеллектуальной собственности, а также другие процедуры в Патентном ведомстве, такие как проверка закрытых бизнес-методов и проверка после выдачи патента.Это также оставило бы суды перед сложными вопросами относительно статуса патентов, уже признанных недействительными в ПИС.

В отдельном решении [PDF] в деле SAS Institute v. Iancu Верховный суд постановил, что, если PTAB устанавливает ПИС, он должен определять обоснованность всех оспариваемых требований. В этом случае EFF не подала заявление. Хотя у заявителя были веские аргументы в соответствии с законом (действительно, он выиграл), результат, похоже, усложняет работу PTAB и создает множество проблем (что должно произойти с частично введенными ПИС, которые в настоящее время находятся в процессе?).Поскольку это законодательное решение, Конгресс может внести поправки в закон. Но не ждите быстрого решения.

Теперь, когда права интеллектуальной собственности были поддержаны, мы можем увидеть новый толчок со стороны сенатора Кунов и других, чтобы ослабить полномочия PTAB по проверке. Это было бы огромным шагом назад. Как объяснил судья Томас, права интеллектуальной собственности защищают «первостепенный интерес общества в том, чтобы патентные монополии оставались в пределах их законной сферы». Мы будем защищать роль PTAB в служении общественным интересам.

Серия

SP Серия

SP
  • Обеспечивает мощность Обеспечивает прирост мощности при сохранении соотношения A / F без дополнительной настройки

  • Агрессивный звук Агрессивный звук двигателя при полностью открытой дроссельной заслонке

  • Дополнительная настройка не требуется

  • Air Fusion Technology Особенности запатентованной Injen технологии Air Fusion

  • Mr Technology с запатентованной Injen технологией MegaRam (MR)

  • 6061-T6 Алюминий Всасывающая трубка

  • Supernano-Web Dry Полностью обслуживаемый фильтр сухого воздуха Injen SuperNano-Web

Продвигаемое Видео Серия SP Система впуска Injen

Впускные системы Injen серии SP включают запатентованный технологический процесс MR для оптимального усиления и безопасного отношения A / F.Впускная система Injen SP Series — первая в мире настроенная впускная система.

Сухие фильтры

  • Полностью обслуживаемый фильтр сухого воздуха Injen SuperNano-Web
  • Сухая фильтрующая среда — масло не требуется для максимальной производительности
Узнать больше

Масляные фильтры

  • Полностью обслуживаемая 8-слойная промасленная хлопковая марля Injen
  • Очистите и заправьте воздушный фильтр с помощью набора для очистки X-1030
Узнать больше

Гидро щит

  • Непосредственно подходит для многих воздушных фильтров Injen и / или универсальных применений
  • Защита фильтра от загрязнений, повышающая мощность
  • Гидрофобная обработка для отталкивания воды (не делает ваш фильтр водонепроницаемым)
Узнать больше

Наборы для очистки / масла

  • Непосредственно для любого воздушного фильтра из промасленной хлопковой марли, представленного на рынке
  • Включает очиститель воздушного фильтра Injen для тяжелых условий эксплуатации
  • Включает фирменное масло для воздушного фильтра Injen с эксклюзивными веществами для повышения клейкости.
Узнать больше Авторские права © 2021 Injen Technology.Все права защищены.
Работает на базе Менеджера Интернет-магазина.

FotonaSmooth ™ SP | Fotona

Библиотека научных и клинических исследований:

Недержание мочи при стрессе:

Сравнение лазерной терапии на иттриево-алюминиевом гранате с эрбием и слинговыми процедурами при лечении стресса и смешанного недержания мочи Читать полный текст.
Окуи Н. Всемирный журнал урологии, 2018

Интрауретральный эрбиевый: YAG-лазер для лечения мочеполовых симптомов мочеполового синдрома менопаузы: пилотное исследование Читать полный текст .
Гаспар А., Маэстри С., Сильва Дж., Брэнди Х., Луке Д., Корон Н., Вижинтин З. Лазеры в хирургии и медицине. 2018

Влияние неабляционной лазерной терапии Er: YAG на стрессовое недержание мочи, связанное с качеством жизни и сексуальной функцией: рандомизированное контролируемое исследование Читать полный текст .
Благанье, М., Щепанович, Д., Эгур, Л., Верденик, И., Пайк, Ф., Луканович, А. Европейский журнал акушерства, гинекологии и репродуктивной биологии 224 (2018): 153–158

Исходный показатель ICIQ-UI, индекс массы тела, возраст, средний вес при рождении и продолжительность перинеометрии как многообещающие предикторы краткосрочной эффективности лечения Er: YAG-лазером у женщин с стрессовым недержанием мочи: проспективное когортное исследование Читать Полный текст .
Фистонич И. и Фистонич Н. Лазеры в хирургии и медицине. 2018

Влияние неабляционного лазерного лечения на симптомы гиперактивного мочевого пузыря, недержание мочи и сексуальную функцию у женщин с уродинамическим стрессовым недержанием — Читать полный текст .
Lin YH., Hsieh WC., Huang L., Liang CC. Тайвань J Obstet Gynecol. 2017 декабрь; 56 (6): 815-820.

Неабляционный эрбиевый YAG-лазер для лечения стрессового недержания мочи III типа (внутренний дефицит сфинктера) Читать полный текст .
Гаспар А., Брэнди Х. Лазеры в медицине. 2017 г. 1 апреля; 32 (3): 685-91.

Структурная реорганизация слизистой оболочки влагалища при стрессовом недержании мочи в условиях лечения лазером Er: YAG — Прочитать полный текст.
Лапий Г.А., Яковлева А.Ю., Неймарк А.И. Вестник экспериментальной биологии и медицины, 2017, 162 (4): 510–514.

Удовлетворенность пациентов лечением вагинальным эрбиевым лазером стрессового недержания мочи, синдрома вагинальной релаксации и мочеполового синдрома менопаузы — Прочитать полный текст.
Barber MA, Eguiluz I, LAHA Journal of Laser and Health Academy, 2016 (1): 18-23.

Новое малоинвазивное лазерное лечение недержания мочи у женщин — Читать полный текст.
Ogrinc UB, Senčar S, Lenasi H. Lasers Surg Med., 2015: 47 (9): 689-97.

Минимально инвазивное неабляционное лечение стрессового недержания мочи у женщин с помощью Er: YAG-лазера — пилотное исследование — Прочитать полный текст.
Fistonic N, Fistonic I, Findri Gustek S, Sorta Bilajac Turina I, Franic D, Vizintin Z, Kazic M, Hreljac I, Perhavec T., Lukac M.
Лазеры в медицине, 2016: т. 31 (4) стр. 635-43.

Лечение стрессового недержания мочи у женщин эрбиевым лазером в неабляционном режиме — Читать полный текст.
Пардо И.Дж., Сола, В.Р., Моралес А.А. Европейский журнал акушерства, гинекологии и репродуктивной биологии 204: 2016: 1-4.

Влияние лазерной процедуры уродинамического стрессового недержания мочи на вес подушечек, уродинамику и половую функцию — Прочитать полный текст.
Tien YV, et al.Тянь Ю.В., Сяо С.М., Ли К.Н., Линь Х.Х. Международный журнал урогинекологии, 2017, 1 марта; 28 (3): 469-76.

Вагинальный эрбиевый лазер: термотерапия второго поколения для лечения мочеполового синдрома менопаузы — Читать полный текст.
Gambacciani M, Levancini M, Cervigni M. Climacteric. 2015, 18 (5): 757-763.

Минимально инвазивное лазерное лечение стрессового недержания мочи у женщин — Читать полный текст.
Khalafalla MM, Elbiaa AM, Abdelazim IA, Hussain M. Obst & Gyn Int.Journal, 2015: 2 (2) 00035.

Первая оценка краткосрочной эффективности лечения Er: YAG-лазером при стрессовом недержании мочи у женщин: проспективное когортное исследование — Читать полный текст.
Фистонич Н., Фистонич I, Луканович А., Гуштек ШФ, Турина И.С., Франич Д. Климактерический. 2015 Октябрь; 18 Дополнение 1: 37-42.

Минимально инвазивная лазерная процедура на ранних стадиях стрессового недержания мочи (SUI) — Читать полный текст.
Fistonić I, Findri-Guštek Š, Fistonić N. Journal of the Laser and Health Academy, Vol.2012, № 1. С. 67-74.

Новое минимально инвазивное лечение лазером Er: YAG VSP в гинекологии — Читать полный текст.
Vizintin Z, Rivera M, Fistonić I, Saraçoglu F, Guimares P, Gaviria J, Garcia V, Lukac M, Perhavec T., Marini L.
Journal of the Laser and Health Academy, Vol. 2012, № 1. С. 46-58.


ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНАЯ АТРОФИЯ / ГЕНИТОУРИНАРНЫЙ СИНДРОМ МЕНОПАУЗЫ:

Долгосрочные эффекты вагинального эрбиевого лазера при лечении мочеполового синдрома менопаузы — Читать полный текст.
Gambacciani M, Levancini M, Russo E, Vacca L, Simoncini T, Cervigni M. Climacteric. 2018; 1 (2): 148-152. DOI: 10.1080 / 13697137.2018.1436538.

Вагинальный эрбиевый лазер как термотерапия второго поколения при мочеполовых синдромах менопаузы: пилотное исследование у выживших после рака груди — Читать полный текст.
Гамбаччиани М., Леванчини М. Менопауза. 2017 Mar; 24 (3): 316-319

Эффективность лечения эрбиевым лазером: YAG по сравнению с местным лечением эстриолом при симптомах мочеполового синдрома менопаузы — Читать полный текст.
Gaspar A, Brandi h, Gomez V, Luque D. Лазеры в хирургии и медицине. 2017 1 февраля; 49 (2): 160-8.

Вагинальный эрбиевый лазер: термотерапия второго поколения при мочеполовом синдроме менопаузы — Читать полный текст.
Gambacciani M, Levancini M, Cervigni M. Climacteric 2015 Oct; 18 (5): 757-763

Вагинальный эрбиевый лазер: термотерапия второго поколения для мочеполового синдрома менопаузы (GSM) у выживших после рака молочной железы. Предварительный отчет пилотного исследования — Читать полный текст.
Gambacciani M, Levancini M. It. J. Gynaecol. Акушерство. 2015, 27: 15-17.

Кратковременное действие вагинального эрбиевого лазера на мочеполовой синдром климакса — Читать аннотацию.
Gambacciani M, Levancini M. Minerva Ginecol. 2015 Апрель; 67 (2): 97-102.

Лазерное лечение атрофии влагалища у пациентов с постменопаузальным и постгинекологическим раком — Читать полный текст.
Хуан Ф. Боджанини Б., Александра М. Мехиа К. Журнал LA&HA, Vol. 2014 г.1; С. 65-71.


СИНДРОМ ВЛАГИНАЛЬНОЙ РЕЛАКСАЦИИ:

Последующее наблюдение за пациентами с синдромом вагинальной релаксации, участвующими в лазерной подтяжке влагалища — Прочитать полный текст.
Gaviria J, Korosec B, Fernandez J, Montero G. Журнал Академии лазера и здоровья, 2016 (1): 6-11.

Лазерная подтяжка влагалища (LVT) — оценка нового неинвазивного лазерного лечения синдрома релаксации влагалища — Читать полный текст.
Гавирия Дж., Ланц Дж.Журнал Академии лазера и здоровья, Vol. 2012, №1, с. 46-58.

Новое минимально инвазивное лечение лазером Er: YAG VSP в гинекологии — Читать полный текст.
Vizintin Z, Rivera M, Fistonić I, Saraçoglu F, Guimares P, Gaviria J, Garcia V, Lukac M, Perhavec T., Marini L.
Journal of the Laser and Health Academy, Vol. 2012, № 1. С. 46-58.


ПРОЛАПС ТАЗОВОГО ОРГАНА:

Неабляционный вагинальный эрбиевый YAG-лазер для лечения цистоцеле — Читать полный текст.
Bizjak-Ogrinc U, Senčar S. Ital Journal og Gynaecol Obstet 2017; 29 (1): 19-25.

Новое минимально инвазивное лечение лазером Er: YAG VSP в гинекологии — Читать полный текст.
Vizintin Z, Rivera M, Fistonić I, Saraçoglu F, Guimares P, Gaviria J, Garcia V, Lukac M, Perhavec T., Marini L.
Journal of the Laser and Health Academy, Vol. 2012, № 1. С. 46-58.

Дополнительные ресурсы: посетите веб-сайт Laser and Health Academy *, чтобы получить дополнительную информацию о медицинских лазерных процедурах, которые можно проводить с помощью лазерных систем Fotona.

Границы | Одноклеточный протеин — современное состояние, промышленный ландшафт и патенты 2001–2016 гг.

Введение

Люди и животные потребляют белок как источник азота и незаменимых аминокислот, из которых они строят новые структурные и функциональные (например, ферменты и гормоны) белки, которые позволяют им выжить. В экстремальных условиях белки также могут использоваться в качестве источника энергии. Пищевая ценность белка определяется аминокислотным составом; В диетическом белке обычно содержится 20 аминокислот, из которых несколько (т.е., фенилаланин, валин, треонин, триптофан, метионин, лейцин, изолейцин, лизин и гистидин, при этом аргинин, цистеин, глицин, глутамин, пролин и тирозин также полезны) не могут быть синтезированы людьми или животными и поэтому необходимы и должны поступать с пищей (обзор см. Wu, 2009).

Boland et al. (2013) исследовали, как растущий спрос на мясной и молочный белок потребует улучшений в животноводстве, а также открытости для новых источников белка, как в качестве корма для животных, так и для непосредственного потребления человеком.Производство продукции животноводства и молочных продуктов неуклонно растет в течение последних десятилетий и теоретически может продолжать расти, чтобы удовлетворить ожидаемый спрос, даже к 2050 году, когда спрос на мясо превысит 400 млн тонн, а спрос на молочные продукты — 800 млн тонн (Boland et al., 2013). Однако, поскольку растительный белок превращается в мясной белок довольно неэффективно (для производства 1 кг мясного белка требуется ~ 6 кг растительного белка), увеличение производства мяса для удовлетворения растущего спроса в конечном итоге не является устойчивым (ВОЗ, 2015).Западный мир также заинтересован в разработке более здоровой пищи с оптимальным аминокислотным составом и низким, но качественным содержанием жиров в сочетании с этически устойчивым производством. Как правило, это экологически безопасные процессы, не связанные с животными, но могут включать новые процессы, такие как производство «культивированного» мяса, в котором мясной белок более эффективно продуцируется in vitro , а не выращиванием целого животного (Kadim et al. ., 2015). Источники белка растительного происхождения, такие как фасоль, являются ценными в питательном отношении источниками белка, но для них требуются пахотные земли и вода, и то и другое станет ограничивающим, поскольку мы будем стремиться удовлетворить глобальный спрос на белок.Содержание белка в мясе обычно составляет около 45%, в молоке — около 25%, а в соевых бобах — около 35% (Ghasemi et al., 2011).

Белок также может быть получен путем культивирования различных микробов и водорослей, предпочтительно тех, которые содержат более 30% белка в своей биомассе и которые могут обеспечить здоровый баланс незаменимых аминокислот. Микробный белок обычно называют одноклеточным белком (SCP), хотя некоторые из продуцирующих микробы, такие как нитчатые грибы или нитчатые водоросли, могут быть многоклеточными.Помимо прямого использования в качестве SCP, микробы вносят свой вклад в потребность в белке, когда они используются для повышения содержания белка или повышения качества ферментированных продуктов (Bourdichon et al., 2012). Хотя микробный белок обеспечивает относительно небольшую часть современного питания человека, растущий глобальный спрос на белок, вероятно, сделает SCP все более важным (Boland et al., 2013). Высокие темпы роста или способность использовать уникальные субстраты, такие как CO 2 или метан, приводят к процессам, которые обеспечивают гораздо более высокую эффективность и / или устойчивость, чем это возможно при традиционном сельском хозяйстве.

SCP в настоящее время производится из ограниченного числа видов микробов, особенно с учетом потребления человеком. Диапазон источников SCP, используемых в кормах для животных, шире, чем источники, разрешенные для употребления в пищу людьми, и постоянно расширяется. Как указано ниже, продукты, полученные из водорослей, грибов (включая дрожжи) и бактерий, используются или находятся в стадии разработки. Этапы производства обычно включают (а) приготовление питательной среды, возможно, из отходов, (б) культивирование, включая ферментацию в твердом состоянии, (в) разделение и концентрацию SCP, в некоторых случаях сушку, и (г) окончательную переработку SCP в ингредиенты и продукты.

SCP для потребления человеком обычно производится из субстратов пищевого качества, но есть надежда, что будут разработаны процессы производства SCP из недорогих отходов пищевой промышленности и производства напитков, а также непосредственно из лесных и сельскохозяйственных источников (Anbuselvi et al. ., 2014). Всегда необходимо учитывать нормативные вопросы. С введением водорослей поставщикам микробного белка стало возможным производство CO 2 , в то время как парниковый газ метан стал новым источником углерода для SCP из бактерий.

В следующем обзоре дается введение в производство SCP и организмы, используемые в качестве SCP, с акцентом на коммерчески реализуемые разработки в этой области. Более подробные обзоры исследований конкретных организмов, рассматриваемых для производства SCP, предоставлены Анупама и Равиндра (2000), Угальде и Кастрилло (2002), Рудраварам и др. (2009), Ghasemi et al. (2011) и Nasseri et al. (2011). Здесь мы предоставляем обновленную информацию о последних достижениях в патентном ландшафте (2001–2016 гг.) И текущих промышленных игроках на основе профилей компаний, найденных в Интернете, литературе и патентных базах данных.

Системы производства SCP с различными субстратами и процессами

Водоросли, грибы (мицелиальные грибы и дрожжи) и бактерии могут быть использованы в качестве SCP (Анупама и Равиндра, 2000). В будущем диетический белок также может быть получен из белков, секретируемых сконструированными микробными клетками (например, белков молока или яичного белка), и производиться из культур клеток животных и растений, в которых клетки больше не являются микробами, но не являются животными или растениями, или. Таким образом, различие между SCP и другими белками становится нечетким.

SCP ​​из водорослей

Микроводоросли, которые производятся для употребления людьми или животными, обычно имеют высокое содержание белка (например, 60–70%; Таблица 1). Они также содержат жиры (особый интерес представляют ω-3 жирные кислоты и каротиноиды), витамины A, B, C и E, минеральные соли и хлорофилл (Gouveia et al., 2008). В них относительно низкое содержание нуклеиновых кислот (3–8%; Nasseri et al., 2011).

Таблица 1 . Недавние сообщения о содержании белка в некоторых водорослях, представляющих интерес как SCP *.

В настоящее время микроводоросли используются в основном в форме добавок, доступных в таблетках, капсулах или жидкой форме, но они все чаще обрабатываются как ингредиенты, которые могут быть включены в пасту, выпечку, закуски и т. Д. (Gouveia et al., 2008; Зимберов, 2017). Наиболее доступные коммерческие продукты получены, главным образом, из Arthrospira platensis и Arthrospira maxima (продается как спирулина, продается, например, Hainan Simai Pharmacy Co., Earthrise Nutritionals, Cyanotech Corp., FEBICO и Mayanmar Spriulina Factory) , Chlorella (продается, например, Taiwan Chlorella Manufacturing Co., FEBICO и Roquette Klötze GmbH & Co), Dunaliella salina (продается, например, Qianqiu Biotechnology Co., Ltd., в основном для β-каротина) и Aphanizomenon flos-aquae (продается, например, Blue Green Foods, Klamath Valley Botanicals LLC и E3Live; Gouveia et al., 2008). Euglena Co. Ltd. (Suzuki, 2017) и Algaeon (http://algaeon-inc.com/#products) продают продукты из Euglena , в первую очередь из-за содержания β-глюкана, но включая цельноклеточные продукты.TerraVia не указывает водоросли, содержащиеся в их пищевом ингредиенте AlgaVia ® . Enzing et al. (2014) и Vigani et al. (2015) предоставляют полезные обзоры компаний и стран, занимающихся производством микроводорослей в качестве продуктов питания или кормов. Оба обзора посвящены Европейскому союзу, но при этом отмечается участие в этой отрасли множества компаний из Азии и Северной Америки.

Водоросли обычно питаются CO 2 и светом, хотя некоторые продукты, такие как AlgaVia ® , производятся путем традиционной ферментации, а не путем фотосинтеза.Выращивание водорослей в открытых водоемах на открытом воздухе является обычным явлением, но подвержено загрязнению (не только биологическому, но и минеральному, влияющему на качество конечного продукта) и изменению погоды (Harun et al., 2010). Внутренние фотобиореакторы также используются, чтобы гарантировать поставку свежих водорослей в качестве корма для аквакультуры (моллюски, креветки, рыба; Henrikson, 2013; Mahmoud et al., 2016). Водоросли в основном используются в аквакультуре как источник омега-жирных кислот и каротиноидных пигментов, но их белок также способствует питанию животных (Muller-Feuga, 2000).

SCP ​​от грибов

Согласно обзору Anupama and Ravindra (2000), Rudravaram et al., Для использования в качестве SCP рассматривается широкий спектр грибов. (2009) и Nasseri et al. (2011). В таблице 2 перечислены некоторые виды, которые были исследованы в последние годы, с указанием содержания белка в условиях, в которых они были выращены. Продукты из Saccharomyces, Fusarium и Torulopsis коммерчески доступны.

Таблица 2 .Недавние сообщения о содержании грибкового белка, произведенного из определенных субстратов для видов, исследованных как потенциальные источники SCP.

Грибы, выращенные как SCP, обычно содержат 30–50% белка (Anupama and Ravindra, 2000; Nasseri et al., 2011). Аминокислотный состав выгодно отличается от руководящих принципов ФАО; Содержание треонина и лизина обычно высокое, а содержание метионина относительно низкое, хотя все еще соответствует рекомендациям ФАО / ВОЗ (Anderson et al., 1975). Содержание метионина в некоторых грибковых продуктах, таких как Marmite ® , еще ниже.Содержащие серу аминокислоты были обогащены SCP из K. fragilis путем культивирования на сыворотке (Willetts and Ugalde, 1987).

Ожидается, что SCP, полученный из грибов, помимо белка, будет обеспечивать витамины в основном из группы B-комплекса (тиамин, рибофлавин, биотин, ниацин, пантотеновая кислота, пиридоксин, холин, стрептогенин, глутатион, фолиевая кислота и п-аминобензойная кислота). кислота). Клеточные стенки грибов богаты глюканами, которые вносят клетчатку в рацион. Холестерин липопротеинов низкой плотности был снижен у добровольцев, которые потребляли микопротеин из Fusarium venenatum (Turnbull et al., 1992) и уровни глюкозы в крови и инсулина также могут быть положительно затронуты (Lang et al., 1999). Ожидается, что в грибах будет умеренное содержание нуклеиновых кислот (7–10%; Nasseri et al., 2011), которое, однако, слишком велико для потребления человеком и требует обработки для его снижения (Edelman et al., 1983).

Бренд Quorn ™ (http://www.quorn.com/) был запущен в 1985 году компанией Marlow Foods (Великобритания). Продукты Quorn ™ содержат микопротеин мицелиального гриба F. venenatum . Грибковая биомасса обеспечивает текстуру, напоминающую мясные продукты.Quorn ™ может быть единственным продуктом SCP, используемым исключительно для питания человека, и для этой цели широко используется бренд, продается и продается. Недавно (2015 г.) компания была приобретена филиппинским производителем лапши быстрого приготовления Monde Nissin Corp за 550 миллионов фунтов стерлингов (http://www.reuters.com/article/quorn-ma-idUSL5N1204C720151001).

Отработанные пивные дрожжи ( Saccharomyces cerevisiae ) более века продавались в виде дрожжевых экстрактов, таких как Marmite ® (Unilever и Sanitarium Health Food), Vegemite ® (Bega Cheese Ltd.), Cenovis ® (Gustav Gerig AG) и Vitam-R ® (VITAM Hefe-Produkt GmbH). Дрожжевые экстракты являются хорошим источником пяти важных витаминов группы B, а также белка. Другой коммерчески доступный дрожжи, Torula ( Candida utilis , переименованный в Pichia jadinii ), широко используемый ароматизатор, также содержит большое количество белка. Torula использовался в Provesteen ® T, произведенном Provesta Corporation в 1980-х годах, наряду с аналогичными продуктами с использованием дрожжей Pichia и Kluyveromyces (Hitzman, 1986).Торула богата аминокислотой глутаминовой кислотой, и по этой причине она использовалась для замены усилителя вкуса мононатрия глутамата (MSG).

Процесс под названием «Пекило» был разработан в Финляндии для производства SCP для кормов для животных из сахаров, присутствующих в сульфитном щелоке из сточных вод бумажной фабрики (обзор в Ugalde and Castrillo, 2002). Нитчатый гриб Paecilomyces varioti выращивали на сахарах, включая пентозы, в сульфитных отходах щелока или гидролизатах древесины. В течение 1982–1991 гг. В Финляндии действовали две фабрики в Мянття и Ямсянкоски, но после того, как целлюлозные фабрики прекратили свою деятельность, эти фабрики также были закрыты.Хотя продукт продавался как корм для животных, он также был исследован в качестве добавки к мясным продуктам, таким как колбасы и фрикадельки (Koivurinta et al., 1979). Штамм Pekilo process доступен из коллекции культур VTT Ltd. (www.culturecollection.vtt.fi/).

Quorn ™ и дрожжевые пасты, такие как Marmite ® , производятся из глюкозы, полученной из крахмала, в то время как в процессе Пекило использовались лигноцеллюлозные сахара. В дополнение к этим источникам углерода для производства SCP дрожжами и нитчатыми грибами использовались алканы и метанол.Метилотрофные дрожжи, например Komagataella pastoris (ранее Pichia pastoris ), производят биомассу и белок из метанола (Rashad et al., 1990). Производство в промышленных масштабах осуществляется, например, компанией Phillips Petroleum. Их дрожжи производили 130 г (DW) / л биомассы с продуктивностью более 10 г / л -1 ч -1 (Johnson, 2013).

Компания British Petroleum первой начала производство Yarrowia lipolytica SCP для кормов для животных из парафинов воскообразных н-парафинов на нефтеперерабатывающем заводе в 1970-х годах, построив пилотную установку мощностью до 100 тыс. Тонн в год (Groenewald et al., 2014). Хотя сам продукт считался безопасным, завод не получил необходимых разрешений на производство из-за экологических проблем (Bamberg, 2000). В сочетании с высокой ценой на субстрат в результате нефтяного кризиса 1973 года это привело к тому, что British Petroleum отказалась от интереса к SCP (Groenewald et al., 2014). Yarrowia SCP теперь доступен в меньшем масштабе как продукты Yarrowia Technology (продукты Yarrowia Equinox и Yarrowia GoodStart) от Skotan S.A. в Польше (http: // www.yarrowiatechnology.com/?lang=3). Хотя масла и каротиноиды являются наиболее распространенными продуктами Yarrowia для использования человеком (Groenewald et al., 2014), американская компания Nucelis также предлагает богатую белком муку Yarrowia (https://www.nucelis.com/products. php? product = масла # кружки).

Исследования и разработки SCP с различными видами грибов активны и продолжаются и могут привести к созданию новых продуктов или производственных процессов. Например, Zhao et al. (2013) описали процесс, в котором антибактериальные пептиды будут продуцироваться и секретироваться Y.lipolytica , генерируя ценный продукт, в то время как отработанные дрожжи можно было использовать в качестве SCP, поскольку в них было высокое содержание белка. Большая часть текущих исследований сосредоточена на использовании отходов субстратов, таких как жом сахарного тростника (например, Penicillium janthinellum с 46% белка, Rao et al., 2010), отработанное зерно пивоварни, гемицеллюлозный гидролизат (например, Debaryomyces hansenii , White et al., 2008; Kluyveromyces marxianus , Aggelopoulos et al., 2014), сыворотка (смешанные культуры дрожжей, Yadav et al., 2014, 2016; K. marxianus , Aggelopoulos et al., 2014), а также смеси других обычных отходов пищевой промышленности, таких как апельсиновые и картофельные остатки, патока и солодовые корешки ( K. marxianus , Aggelopoulos et al., 2014). Aggelopoulos et al. (2014) использовали твердофазную ферментацию (SSF), а не погруженное культивирование, а также отметили, что более ценные продукты могут быть извлечены до использования обогащенных белком остатков в качестве корма для животных.

SCP ​​из бактерий

Бактерии также давно используются в качестве SCP, особенно в кормах для животных.Некоторые из наиболее часто изучаемых видов были рассмотрены Анупама и Равиндра (2000), Рудраварам и др. (2009) и Nasseri et al. (2011), а в таблице 3 представлен список недавних исследований бактериальных SCP.

Таблица 3 . Недавние сообщения о содержании бактериального белка на определенных субстратах для видов, исследованных как потенциальные источники SCP.

Бактериальный SCP обычно содержит 50–80% белка в пересчете на сухой вес (Anupama and Ravindra, 2000), и ожидается, что содержание незаменимых аминокислот будет сравнимо с рекомендациями ФАО или выше (Erdman et al., 1977). Сообщалось о содержании метионина до 3,0% (Schulz and Oslage, 1976), что выше, чем обычно получают в SCP водорослей или грибов. Аналогичный аминокислотный состав наблюдается у бактерий, выращенных на метаноле или метане (Øverland et al., 2010). Как и в случае с грибами, бактериальный SCP имеет высокое содержание нуклеиновых кислот (8–12%), особенно РНК, и, следовательно, требует обработки перед использованием в качестве пищи / корма (Kihlberg, 1972; Nasseri et al., 2011; Strong et al., 2015 ). В дополнение к белку и нуклеиновой кислоте бактериальный SCP обеспечивает некоторые липиды и витамины из группы B.

Imperial Chemical Industries разработала SCP (Pruteen) для кормов для животных из метанола, используя бактерию Methylophilus methylotrophus . Прутин содержал до 70% белка и использовался в кормах для свиней (Johnson, 2013). Прутин, однако, не мог конкурировать с более дешевыми кормами для животных, которые были доступны в конце 1970-х годов, и производство было прекращено. Прутин производился из метанола, но сейчас интерес к метану в качестве субстрата для SCP. UniBio A / S (с использованием знаний, полученных Dansk BioProtein A / S) и Calysta Inc.оба разработали технологию ферментации для преобразования природного газа в кормовой белок для животных с использованием метанотрофных бактерий. UniBio A / S использует ферментер с U-образной петлей для достижения производительности 4 кг м −3 час −1 , производя UniProtein ® с ~ 70% белка, который был одобрен для использования в кормах для животных ( http://www.unibio.dk/company/subpage-1/). Ферментер с U-образным контуром разработан для увеличения скорости массопереноса метана из газа в жидкую фазу, делая больше метана доступным для бактерий (Petersen et al., 2017). Calysta Inc. открыла производство для своего продукта FeedKind ® в Великобритании в 2016 году и в партнерстве с Cargill построит более крупное производственное предприятие в США (http://calysta.com/commercialization/). FeedKind ® , как и UniProtein ® , используется в кормах для животных. Метан — интересный субстрат, поскольку он является основным побочным продуктом животноводства и свиноводства (Philippe and Nicks, 2015), а также доступен при производстве биогаза (свалки, отходы).В настоящее время сжигается излишек метана. VTT Ltd. изучает конструкцию реактора и варианты сочетания производства метана на фермах с производством микробного масла и кормового белка (http://www.vttresearch.com/media/news/protein-feed-and-bioplastic-from-farm -biogas) из метанотрофных бактерий Methylococcus capsulatus (группа I), Methylosinus trichosporium (группа II) и Methylocystis parvus (группа II).

Как и в случае SCP из грибов, другие разработки в области производства бактериального SCP сосредоточены на улучшении различных субстратов для отходов или повышении ценности очистки сточных вод.Примеры включают обработку отходов переработки картофельного крахмала в двухступенчатом процессе с использованием Aspergillus niger для разложения волокон в остатках картофеля и Bacillus licheniformis для производства белка (Liu et al., 2014). Экономический анализ показал, что этот процесс может решить не только проблему загрязнения в крахмальной промышленности, но и проблему нехватки белка для кормов для животных в Китае (Liu et al., 2014). Другой пример одновременного управления сточными водами и производства SCP был описан Kornochalert et al.(2014) для заводских отходов резиновых листов. Они продемонстрировали, что химическая потребность в кислороде, взвешенных твердых частицах и общем количестве сульфидов в сточных водах была снижена пурпурной несерной бактерией, Rhodopseudomonas palustris , до уровней, соответствующих руководящим принципам использования в качестве воды для орошения в Таиланде, и что произведенная биомасса была подходящей. для SCP (Kornochalert et al., 2014).

Скорлупа соевых бобов была ферментирована B. subtilis для повышения ее питательной ценности в качестве корма для животных с однокамерным желудком (Wongputtisin et al., 2014).

Kunasundari et al. (2013) описывают новый вторичный продукт, произведенный совместно с бактериальным SCP. Они выращивали Cupriavidus necator в больших масштабах для получения биомассы с высоким содержанием как белка, так и полигидроксиалканоата (PHA). Этой биомассой скармливали крыс. Корм был не только хорошо переносимым и безопасным для крыс, но крысы также производили фекальные гранулы, содержащие гранулы PHA, что позволяло очистить значительные количества PHA без использования сильных растворителей (Kunasundari et al., 2013).

Обработка SCP

В зависимости от материала субстрата и предполагаемого применения в продуктах питания / кормах перед составлением конечного продукта SCP требуются различные этапы обработки. В следующем разделе мы рассмотрим наиболее важные потребности в обработке SCP.

Деградация клеточной стенки в белковых продуктах одиночной клетки

Некоторые SCP используются в виде цельноклеточных препаратов, в то время как у других клеточная стенка может быть разрушена, чтобы сделать белок более доступным.SCP, такие как Quorn ™, можно употреблять без разрушения клеточной стенки, и в этом случае хитин и глюкан из клеточных стенок грибов вносят клетчатку в рацион (Wiebe, 2004). SCP, полученный из Euglena , не требует усвоения, поскольку клетки имеют белковые пленки, а не клеточные стенки, что делает его более легко усваиваемым.

Для разрушения клеточной стенки использовались различные методы, в том числе механические силы (дробление, дробление, измельчение, гомогенизация под давлением или обработка ультразвуком), гидролитические ферменты (эндогенные или экзогенные), химическое разрушение с помощью детергентов или комбинации этих методов ( рассмотрено в Nasseri et al., 2011). Разрушение клеток может повлиять на качество и количество белка и других компонентов в SCP. Такие продукты, как Marmite ® и Vegemite ® , представляют собой клеточные экстракты, полученные нагреванием клеток до 45–50 ° C, достаточного для того, чтобы внутриклеточные ферменты частично гидролизовали клеточную стенку; белки также восстанавливаются до более мелких пептидов (Trevelyan, 1976; Ugalde and Castrillo, 2002).

Удаление нуклеиновых кислот из белковых продуктов одиночных клеток

Хотя водоросли обычно имеют низкое содержание нуклеиновых кислот, быстро размножающиеся виды бактерий и грибов имеют высокое содержание нуклеиновых кислот (РНК).На содержание и деградацию РНК влияют условия роста, скорость роста и соотношение углерода и азота (Trevelyan, 1976). Когда SCP производят для потребления человеком, высокое содержание нуклеиновых кислот является проблемой, потому что прием пуриновых соединений, полученных в результате распада РНК, увеличивает концентрацию мочевой кислоты в плазме, что может вызвать подагру и камни в почках (Edelman et al., 1983). SCP с высоким содержанием нуклеиновых кислот, предназначенный в качестве корма для животных, рекомендуется только для кормления животных с короткой продолжительностью жизни (Strong et al., 2015). Гао и Сюй (2015) и Сюй (2015) недавно описали методы измерения содержания нуклеотидов в сложных продуктах SCP.

Были разработаны различные методы уменьшения содержания РНК в SCP (Sinskey and Tannenbaum, 1975), которые продолжают использоваться. Эндогенные ферменты, расщепляющие РНК (рибонуклеазы), могут быть использованы в деградации РНК после активации с помощью тепловой обработки (60–70 ° C), как это используется при производстве Quorn ™ (Anderson and Solomons, 1984). Рибонуклеазы также можно добавлять в процесс или использовать в качестве иммобилизованных ферментов (Martinez et al., 1990; Хамеш и Демир, 2015). Компоненты деградированной РНК диффундируют из клеток, но также происходит потеря биомассы (35–38%). Процесс был улучшен за счет использования более высоких температур (72–74 ° C) в течение 30–45 минут с меньшими потерями биомассы (потеря 30–33%; Ward, 1998). Повышение температуры требует ввода пара, что является фактором затрат, но тепло также необходимо для окончательной обработки биомассы при 90 ° C после активации РНКазы (Knight et al., 2001).

Также были изучены методы щелочного гидролиза и химической экстракции.Виикари и Линко (1977) использовали щелочную обработку для уменьшения РНК в биомассе P. varioti , используемой в процессе Пекило, до уровня менее 2%. Обработка при 65 ° C, pH 7,5–8,5 для активации эндогенной рибонуклеазы также снижала содержание РНК до <2%, в то время как содержание белка оставалось на уровне 50%.

Безопасность SCP

Как и любой продукт питания или корм, SCP должен быть безопасным для производства и использования. В большинстве регионов существуют правила, обеспечивающие безопасность пищевых продуктов или кормов для употребления (Bagchi, 2006).Обычно они различают не только пищу (для людей) и корм (для животных), но также и пищу (обеспечивающую питание и потенциально вкус и аромат) и пищевые добавки (консерванты, красители, модификаторы текстуры и т. Д.) Или корм и корм. добавки. Точные определения могут отличаться в зависимости от региона, но международные стандарты, регулируемые Объединенным комитетом экспертов ФАО / ВОЗ по пищевым добавкам, применяются к товарам, продаваемым на международном уровне (ВОЗ, 2017). Правила различаются в зависимости от предполагаемого назначения продукта, и хотя предполагается, что SCP будет либо пищевым продуктом, либо кормом (обеспечивающим питание), некоторые продукты могут поступать на рынок в качестве добавок (например,g., обеспечивающий цвет), а не как SCP, даже если в продукте присутствует белок, что ограничивает степень их добавления и их ценность как SCP. Coppens et al. (2006) обобщили европейские правила, касающиеся пищевых продуктов и пищевых добавок, сделав вывод, что «процесс подготовки« функциональных пищевых продуктов »к рынку, безусловно, является дорогостоящей и трудоемкой задачей», но также и что этот процесс может быть успешным.

Smedley (2013) дает полезные ссылки на конкретные правила, касающиеся кормов и кормовых добавок, в Бразилии, Канаде, Китае, Европейском союзе, Японии, Южной Африке и США, а также на различия между правилами в этих регионах.Следует отметить, что не все животные считаются одинаковыми во всех регионах, поэтому корм для домашних животных регулируется как корм в некоторых областях, но не в других. Перед продажей новых кормов или добавок требуется разрешение (Smedley, 2013).

Ключевыми проблемами являются содержание РНК, токсины, вырабатываемые микробами (производственными хозяевами или контаминантами), потенциальные симптомы аллергии и вредные вещества, полученные из исходного сырья, такие как тяжелые металлы. Были разработаны и используются в промышленности методы снижения содержания РНК до приемлемых уровней, как обсуждалось выше.

Проблема токсинов решается путем тщательного выбора производственного организма, условий процесса и рецептуры продукта. Некоторые грибы производят микотоксины, что делает их нежелательными источниками SCP (Анупама и Равиндра, 2000). Эффекты грибковых токсинов варьируются от аллергических реакций до канцерогенеза и смерти. Поражены как люди, так и животные, поэтому микотоксины недопустимы в SCP для употребления людьми или животными. Микопротеин Quorn ™ прошел обширное тестирование на наличие микотоксинов или других токсичных соединений, прежде чем был одобрен для употребления в пищу человеком (Wiebe, 2004).Конкретный штамм F. venenatum не продуцирует микотоксины в производственных условиях, но процесс все еще контролируется, чтобы гарантировать их отсутствие. Первоначальное тестирование безопасности микопротеина Quorn ™ длилось 16 лет, и еще много лет потребовалось для получения разрешения на продажу за пределами Великобритании (Solomons, 1986). Y. lipolytica — еще один гриб, безопасность которого была тщательно изучена, что свидетельствует о том, что его можно безопасно использовать в различных пищевых продуктах, в том числе в качестве SCP (Groenewald et al., 2014).

Бактерии также могут производить токсины, ограничивающие их использование в качестве SCP. Токсины могут быть внеклеточными (экзотоксины) или клеточно-связанными (эндотоксины). Например, обе Pseudomonas spp. и Methylomonas methanica продуцируют высокий уровень белка и были оценены для использования в качестве SCP. Оба также производят эндотоксины, вызывающие лихорадочные реакции (Rudravaram et al., 2009). Их можно разрушить при нагревании. Кроме того, исследование иммуногенности SCP из M. capsulatus показало, что бесклеточный препарат (т.е.е., клеточная стенка удалена) не вызывали иммунных ответов у мышей, хотя препараты цельных клеток вызывали (Steinmann et al., 1990).

Использование различных видов отходов в качестве сырья для производства SCP привлекательно с точки зрения стоимости и устойчивости, но может быть проблематичным с точки зрения безопасности, и необходимо тщательно учитывать происхождение сырья. Например, Quorn ™ производится в среде определенного химического состава из глюкозы (гидролизованный крахмал) с помощью четко определенного процесса, который соответствует стандартам GLP (Wiebe, 2002, 2004).Любой продукт для потребления человеком, который будет производиться из гидролизатов биомассы или потоков отходов, должен будет предоставить эквивалентную запись о безопасности, прежде чем будет одобрен в Европе или Северной Америке. В дополнение к требованиям безопасности, связанным с использованием субстратов, полученных из отходов, для УПП, общественное восприятие и принятие пищевых продуктов, полученных из отходов, будет ключевым элементом, который следует учитывать при внедрении SCP в рационы питания человека.

Генетически модифицированные организмы в производстве SCP — будущие возможности

Использование генетически модифицированных организмов (ГМО) в пищевых продуктах и ​​кормах еще не нашло общественного признания в Европе, хотя в других странах мира они получили большее признание.По мере накопления данных о потреблении ГМО они могут получить дальнейшее признание, поскольку источники протеина становятся все более дефицитными, особенно если развивается рынок здорового или индивидуального питания. ГМО дрожжи с заводов по производству биоэтанола уже могут использоваться в качестве корма для крупного рогатого скота в некоторых странах. Использование генетических элементов самого хозяина (самоклонирование) часто означает, что чужеродная ДНК не вводится.

Хотя Голдберг (1988) обсуждал перспективу использования генно-инженерных микробов в качестве SCP в 1980-х годах в качестве средства улучшения экономики процесса за счет производства побочных продуктов (например,g., фермент, органическая кислота или антибиотик), эта концепция не получила развития и только в последние годы вызвала больший интерес и признание. Рассмотрен широкий спектр преимуществ продуктов SCP от генетической модификации. Например, компания DuPont с помощью генной инженерии создала дрожжи для производства длинноцепочечных жирных кислот омега-3, которые необходимы для здоровья человека (Xie et al., 2015). Секвенирование генома и генная инженерия также позволяют нарушить работу генов, участвующих в производстве токсинов, и, таким образом, повысить безопасность некоторых продуктов SCP.Нарушение работы генов может быть достигнуто с помощью традиционного мутагенеза и скрининга, но этот процесс может привести к нежелательным мутациям в продукте, тогда как генетическая модификация происходит быстрее и специфичнее. Этому будут способствовать новые технологии, такие как кластерные регулярные короткие палиндромные повторы (CRISPR), которые позволяют редактировать геном без введения новой ДНК. Штаммы, модифицированные с помощью CRISPR, не обязательно считаются ГМО. Методология CRISPR также может исключить введение в организм генов устойчивости к антибиотикам, избегая опасений по поводу распространения генов устойчивости к антибиотикам за счет использования ГМО.

Метаболизм источника углерода — еще одна цель для улучшения процессов производства SCP, поскольку источник углерода может быть основной статьей затрат при производстве SCP (Ugalde and Castrillo, 2002). Генная инженерия может расширить диапазон субстратов, используемых производственным организмом, или повысить эффективность их использования, позволяя использовать несколько источников сырья и обеспечивая использование всего потенциального углерода в сырье. Например, Ren et al. (2016) представили способность ферментации ксилозы от Candida intermedia до S.cerevisiae путем расширения генома, чтобы обеспечить производство этанола из глюкозы и производство SCP из ксилозы, в то время как Cui et al. (2011) представили инулазу Y. lipolytica . Точно так же экспрессия одного или нескольких гидролитических ферментов улучшила использование полимерных субстратов (Song et al., 2017). Целлюлоза, крахмал или сыворотка могут использоваться в консолидированных биопроцессах организмом, модифицированным для производства индивидуализированного ферментного коктейля, подходящего для конкретного сырья. Организмы также могут быть сконструированы так, чтобы иметь улучшенную устойчивость к кислотам, щелочам или другим соединениям, связанным с конкретными субстратами.

Генетические модификации могут также увеличить нутрицевтическую ценность биомассы либо за счет оптимизации аминокислотного состава, либо за счет увеличения содержания определенных витаминов (например, витамина D, витамина B, биотина), жирных кислот, глутатиона и т. Д. с белком. Существуют значительные возможности для создания SCP с индивидуально подобранным питательным составом.

Генная инженерия может также предоставить новые способы сбора белков для включения в пищу или корм.Например, модификация для улучшения флокуляции могла бы снизить затраты на сбор клеток, или клетки можно было бы модифицировать, чтобы они имели набор ферментов, разрушающих клеточную стенку, которые активировались бы специфическими внеклеточными стимулами для обеспечения белков без клеточных стенок. Точно так же рибонуклеазы могут быть сконструированы для активации в определенное время в условиях, в которых протеазы не активируются. Морфологические характеристики также могут быть изменены для обеспечения определенных органолептических свойств.

Экономические аспекты

Развитие процессов SCP всегда определялось потребностью в белке, и это продолжает оставаться важным фактором развития как старых, так и новых процессов. Повышение ценности легкодоступных потоков субстрата и отходов также было и остается сильным фактором. SCP часто рассматривается как потенциальный побочный продукт, который может усилить экономический потенциал в противном случае убыточного процесса биопереработки, а также как средство снижения затрат на последующую переработку, необходимую для удаления технологических отходов.Продажа остаточной биомассы в качестве корма предпочтительнее продажи в качестве удобрения. Это видно из многочисленных публикаций и патентов (не рассматриваемых в этом обзоре), в которых конкретные отходы превращаются в SCP и оцениваются как пища для конкретных животных. Тем не менее, экологические проблемы теперь также играют важную роль в разработке новых продуктов SCP. Это особенно заметно в процессах, в которых используются парниковые газы: SCP водорослей из CO 2 и бактериальный SCP из метана.Такие процессы вряд ли будут экономически жизнеспособными в краткосрочной перспективе, поскольку при крупномасштабном выращивании еще предстоит преодолеть множество проблем, но они могут выжить там, где они могут получить выгоду от зеленой надбавки. Кроме того, экологические проблемы, а также экономические проблемы помогают стимулировать разработку продуктов из потоков отходов.

Помимо преимуществ для окружающей среды, ключевыми элементами при оценке экономической жизнеспособности производственного процесса SCP являются общая стоимость продукта, капитальные вложения и рентабельность.Угальде и Кастрилло (2002) подсчитали, что при производстве грибковых SCP 62% от общей стоимости продукта будет приходиться на сырье, а 19% — на производственный процесс. По данным Aggelopoulos et al. (2014), затраты на сырье варьируются от 35 до 55% производственных затрат, тогда как эксплуатационные расходы, включая рабочую силу, энергию и расходные материалы, составляют 45–55%. Использование побочных потоков и отходов биомассы иногда рассматривается как средство снижения стоимости субстрата в тех случаях, когда субстрат не ставит под угрозу удобство использования конечного продукта.

Масштаб также важен для экономической жизнеспособности производства SCP. Между стоимостью и масштабом производства существует эмпирическая зависимость. Было доказано, что непрерывные операции являются наиболее прибыльными, и большинство процессов SCP, которые были реализованы в промышленных масштабах, были адаптированы к непрерывному проектированию (Ugalde and Castrillo, 2002). С другой стороны, мелкомасштабное домашнее производство некоторых продуктов может стать возможным во многом так же, как производство домашнего йогурта или грибов, и как было предложено для питания растительных клеток без растений (Poutanen et al., 2017).

Обновленная информация о промышленном производстве SCP — Игроки и возможности

В таблице 4 перечислены компании, которые, как сообщается, производят УПП или проявляют к ней интерес, с указанием веб-сайта и патентной информации, если таковая имеется. Ниже приводится краткое описание некоторых действующих компаний.

Альгеон Инк . производит β-глюкан и цельноклеточные продукты из фотосинтетических протистов Euglena gracillis . Компания Algaeon была основана в 2011 году и базируется в США

.

BlueBioTech Int.GmbH , компания по биотехнологии микроводорослей, которая работает более 10 лет, производя большое количество спирулины и хлореллы .

Калиста Инк . была основана как частная компания в 2011 году. Она производит FeedKind ® из метана на пилотном предприятии в Великобритании и начала распространение коммерческих образцов в 2017 году. Она планирует открыть более крупный завод (производящий до 20 000 тонн в год) в США в 2019 году.

Cangzhou Tianyu Feed Additive Co., Ltd — производитель и торговая компания, расположенная в Хэбэе, Китай, с 2004 года. Их основными продуктами являются дрожжевой порошок, хлорид холина, бетаин и аллицин, имеющие рынки в Юго-Восточной Азии, Восточной Азии, Океании, Южной Азии и Южной Америке. В компании работает 50 человек, а их общий доход составляет 5–10 миллионов долларов США.

CBH Qingdao Co., Ltd была признанной компанией на протяжении десятилетий, поставляющей ряд ингредиентов и добавок для кормовой и пищевой промышленности. Они могут поставлять продукцию, соответствующую стандартам FAMI-QS, ISO, GMP, KOSHER и HALAL.

Cyanotech Corporation — один из ведущих мировых производителей Spirulina с продажами в США и 30 других странах. Их оборот в 2016 году составил почти 32 миллиона долларов США. FDA присвоило статус GRAS продукту Cyanotech Spirulina в качестве пищевого ингредиента.

Компания Proteus Corporation, прародительница Earthrise , была основана в 1976 году. Они производят Spirulina со статусом GRAS. Они сертифицированы по GMP и имеют сертификат системы безопасности пищевых продуктов (FSSC) 22000: 2011.

E.I.D Parry Ltd., Parry Nutraceuticals Division является частью группы Murugappa с оборотом 4,4 млрд долларов США. Они используют технологию микроводорослей для производства нутрицевтиков, таких как Spirulina и Chlorella . Их продукция продается более чем в 40 странах, а их основные рынки находятся в Северной Америке, Европе, Юго-Восточной Азии и на Дальнем Востоке.

Эвглена Ко. Лтд. . была основана в Японии в 2005 году. Среди других продуктов, полученных из Euglena gracillis , Euglena Co.Ltd. разрабатывает обезжиренную эвглену как источник богатого белком корма для животных.

KnipBio была основана в 2013 году в США с целью предоставления доступных кормов для аквакультуры. Они производят KnipBio Meal из метанола с использованием метилотрофных бактерий и планируют начать коммерческое производство в 2018 году.

Lallemand Inc . канадская компания, специализирующаяся на разработке, производстве и продаже дрожжей и бактерий. Компания состоит из двух основных групп: Yeast Group (Монреаль, Канада) и Specialties Group (Тулуза, Франция).Они производят SCP для потребления человеком (LBI, Lake States ® , Engevita ™) из дрожжей S. cerevisiae и Torula .

LeSaffre производит дрожжи ( S. cerevisiae ) и продукты на его основе, включая SCP, такие как Lynside ® Nutri, Lynside ® ProteYn и родственные продукты (продукты Lesaffre Human Care), а также дрожжевые ароматизаторы. (Продукция Biospringer). В компании работают 7 700 сотрудников и более 80 дочерних компаний в более чем 40 странах мира.Их продукты и услуги продаются более чем в 180 странах, а их оборот в 2013 году составил ~ 1,6 миллиарда евро.

Marlow Foods Ltd производит микопротеин Quorn ™. Проект развития Quorn начался еще в 1960-х годах, когда они начали искать источник микробного белка, который понравился бы людям. Куорн классифицируется как безопасный, хорошо переносимый продукт регулирующими органами по всему миру, включая FDA и Агентство по пищевым стандартам Великобритании (FSA). Компания была приобретена Monde Nissin Corporation на Филиппинах за 831 миллион долларов США в 2015 году.

Nucelis Inc . была основана в 2010 году в США, но стала дочерней компанией Cibus Global в 2014 году. Наряду со скваленом, витамином D и пищевыми маслами Nucelis Inc. разрабатывает муку с высоким содержанием белка из дрожжей Yarrowia .

Nutrinsic базируется в США и имеет дочерние компании в Китае. Nutrinsic фокусируется на использовании сточных вод пищевой промышленности, производства напитков и биотоплива для производства кормов и удобрений. Они продают SCP для корма для животных под названием ProFloc ™, который, по описанию, содержит около 60% белка.Они открыли свое первое производство в США в 2015 году, используя сточные воды местной пивоварни.

Tangshan Top Bio-Technology Co., Ltd — производитель и торговая компания, расположенная в Хэбэе, Китай (материк). Их основные продукты: пивные дрожжи, автолизированные дрожжи, клеточная стенка дрожжей и дрожжевой экстракт, в том числе 100% натуральный, без ГМО, чистый дрожжевой порошок в качестве добавки к корму для животных по цене 1100–1250 долларов США за тонну и производственная мощность 15000 тонн. в год на производственную линию.Компания была основана в 2009 году и насчитывает около 200 сотрудников. Их основные рынки находятся в Китае, Восточной Азии, Западной Европе, Юго-Восточной Азии и Среднем Востоке, при этом 40–50% их продукции экспортируется.

ТерраВиа Холдингс, Инк. . — публичная американская компания, специализирующаяся на поставках ингредиентов для продуктов питания и средств ухода из эукариотических водорослей. TerraVia появилась в 2016 году, но является производным от компании Solazyme Inc., основанной в 2003 году. TerraVia использует традиционные реакторы с мешалкой для выращивания своих водорослей.

UniBio A / S, Дания — это МСП, владеющее правами на уникальную технологию ферментации — технологию U-Loop, которая позволяет превращать природный газ в продукт с высоким содержанием белка — UniProtein ® . UniProtein ® имеет содержание белка ~ 71% и может использоваться в кормах для животных. UniBio A / S была основана в 2001 году.

Unilever производит дрожжевой экстракт Marmite ® из отработанного зерна пивоварни. Количество сотрудников составляет около 169 000 человек, а оборот компании составил 52 доллара США.7 миллиардов в 2016 году.

Vega Pharma Ltd расположена в Чжэцзяне, Китай. Группа компаний Vega занимается разработкой, производством и маркетингом фармацевтических препаратов, пищевых ингредиентов, продуктов для здоровья животных и пробиотиков. Они предлагают SCP, содержащий до 65% белка и относительно высокий уровень треонина, в корм животным в качестве побочного продукта производства глутамата натрия.

Таблица 4 . Промышленные предприятия, занимающиеся производством SCP.

Последние патенты (2001–2016)

Последние патенты (2001–2016 гг.), Относящиеся к производству SCP с помощью водорослей, грибов, бактерий и смешанных микробных популяций, перечислены в таблицах 5–8.Некоторые патенты, принадлежащие промышленным операторам, также показаны в таблице 4. Количество патентов, связанных с использованием водорослей, бактерий, дрожжей или смешанных популяций, относительно равномерно разделено. Также было зарегистрировано множество патентов, в которых микробная биомасса образует компонент кормовой смеси, которая предназначена для обеспечения белком и другими питательными веществами рыб или сельскохозяйственных животных. Они не были включены в Таблицы 5–8, поскольку неясно, сколько протеина обеспечивается микробом, а какое — другими компонентами, такими как соя, фасоль или рыбная мука.

Таблица 5 . Патенты, связанные с получением SCP из водорослей в 2001–2016 гг. *.

Таблица 6 . Патенты, относящиеся к производству SCP из дрожжей или нитчатых грибов в 2001–2016 гг. *.

Таблица 7 . Патенты, относящиеся к производству SCP из бактерий в 2001–2016 гг. *.

Таблица 8 . Патенты, относящиеся к производству SCP из смешанных микробных популяций (бактерий и / или дрожжей и / или водорослей) или в которых микроорганизм не был указан в течение 2001–2016 годов *.

Отрасли промышленности и университеты в Китае были особенно активны в регистрации патентов, связанных с УПП, в последние годы, причем около 70% патентов, выданных с 2001 года, были зарегистрированы в Китае. В Китае большое внимание уделяется производству SCP путем ферментации сельскохозяйственных или пищевых остатков бактериями, дрожжами и смешанными популяциями. Таким образом, производство SCP часто сочетается с биоремедиацией и переработкой отходов.

Несколько важных патентов, связанных с использованием соединений C1, таких как метанол и метан, были зарегистрированы до 2001 г. и не были включены в этот обзор.Однако появилось два новых патента на производство SCP из метанола и шесть на производство SCP из метана (Таблица 7). SCP из водорослей также продолжает генерировать патенты, при этом внимание уделяется рецептурам продуктов, а также продолжаются разработки методов выращивания (таблица 5).

Заключительные замечания

Как видно из Таблицы 4, существует широкий спектр отраслей, участвующих в производстве SCP, некоторые из которых производят SCP как побочный продукт других процессов, а другие сосредоточены в первую очередь на SCP.SCP из мицелиальных грибов и дрожжей продолжает доминировать на устоявшихся рынках, особенно если рассматривать SCP для потребления человеком. Дрожжевые SCP имеют долгую историю использования, что способствует их дальнейшему распространению на рынке. Однако SCP для людей из мицелиальных грибов, вероятно, останется ограниченным F. venenatum (Quorn ™) и ферментациями в твердом состоянии с другими пищевыми грибами из-за риска микотоксинов и долгого пути к нормативному признанию. Дрожжи также давно используются в качестве добавок к кормовой промышленности.Большая часть грибковых SCP, используемых в кормах для животных, является побочным продуктом производства продуктов питания и напитков, а также биоперерабатывающих заводов, на которых гриб сначала действует как биокатализатор для создания основного продукта, а затем обеспечивает обогащенные белком остатки, которые продаются в качестве корма. Грибковые SCP предлагают преимущества знакомства, хорошо зарекомендовавших себя подходов к обработке и доступности. Основным препятствием является внедрение УПП новых видов, которые вызывают академический и патентный интерес, но которые трудно вывести на рынок.

Водоросли также имеют хорошо развитые рынки как для пищевых продуктов, так и для кормов, хотя они традиционно ориентированы не на водоросли как SCP, а на пищевые добавки, содержащие омега-3 жирные кислоты, каротиноиды и витамины, с белком в качестве дополнительного преимущества. Поскольку с продуктами обращаются как с добавками или красителями, нормативные требования отличаются от требований для непосредственного использования в пищевых продуктах или кормах, что способствует появлению новых видов для потенциальных продуктов. Продукты из водорослей обычно имеют аромат, который может ограничивать количество, которое человек хотел бы съесть, уменьшая потребность в обширной переработке для уменьшения РНК, но также ограничивая количество белка, поступающего в рацион.Однако несколько молодых МСП, вышедших на рынок, разрабатывают процессы производства продуктов со слабым вкусом, которые могут увеличить вклад водорослевого белка в рацион человека. Водорослевой SCP предлагает преимущества обеспечения здоровых липидов вместе с белком, потенциально потребляя CO 2 . Его преимущество заключается в том, что он считается экологически чистым и очень «зеленым». Основными препятствиями являются стоимость производства и необходимость в новой рецептуре, чтобы сделать ее приемлемой для людей.УПП из водорослей, вероятно, будет сильным в кормовой промышленности, если удастся снизить производственные затраты.

Бактериальный SCP в первую очередь ограничивается кормовой промышленностью, если не включает цианобактериальные продукты с нефотосинтезирующими бактериями. Некоторые бактериальные SCP в настоящее время являются побочным продуктом других отраслей промышленности, таких как производство глутамата натрия, и ожидается, что этот тип кормового продукта будет увеличиваться с расширением биоперерабатывающих заводов, как и в случае с дрожжами. Однако наиболее интересные современные разработки бактериальных SCP связаны с использованием метана в качестве источника углерода.Хотя использование метана для производства бактериальной биомассы не ново, движущие силы развития перешли от метана как дешевого источника углерода к бактериям как средству сокращения выбросов парниковых газов и потенциальной интеграции производства кормов с животноводством. . Низкая растворимость метана в сочетании с низкой скоростью роста бактерий является серьезным препятствием на пути к успеху в этой области. Однако молодые малые и средние предприятия, такие как UniBio и Calysta Inc., считают, что препятствия можно преодолеть.Бактериальные SCP, отличные от метана, обладают преимуществами в виде высоких скоростей продуцирования, но им не хватает из-за низкой степени узнаваемости и высокого содержания нуклеиновых кислот, что увеличивает затраты на обработку.

Первоначально SCP приобрели значение в питании людей во время войны, когда традиционных источников белка стало не хватать. Во второй половине двадцатого века он снова стал вызывать интерес из-за озабоченности по поводу удовлетворения потребностей в белке постоянно растущего населения мира. Эти опасения были глобальными, но когда мы рассматриваем текущий интерес к УПП, мы видим, что страны, которые сейчас проводят исследования и разработки новых УПП, как правило, являются странами с большим населением (например,г., Китай и Индия) и проблемы с недоеданием. Самые последние патенты, связанные с SCP, были поданы в Китае, что указывает на важность SCP для будущего производства продуктов питания и кормов. Быстрый рост продуктов SCP можно ожидать в Китае и, возможно, во всей Азии. Развитие SCP водорослей составляет исключение из этого наблюдения — поскольку в последние годы во всем мире было создано множество компаний для разработки продуктов, которые могут использовать текущую избыточную доступность CO 2 . Таким образом, движущие силы развития SCP водорослей несколько отличаются от движущих сил развития SCP бактериальных и грибковых.Производство SCP из метана разделяет эту экологическую озабоченность и возможность с развитием водорослей.

Расширение процессов биопереработки, как часть расширения концепций биоэкономики и экономики замкнутого цикла, также выступает в качестве движущей силы для разработки SCP для использования в качестве корма для животных, поскольку преобразование отходов в корм для животных обеспечивает лучшую рентабельность инвестиции, чем сжигание остаточной микробной биомассы или ее использование в качестве удобрения. Нормативное разрешение по-прежнему необходимо для использования новых продуктов в кормах для животных, но оно отличается от разрешений, необходимых для употребления в пищу человеком, и более широкий диапазон субстратов считается приемлемым, если продукт предназначен для использования в животных.Таким образом, можно ожидать большего расширения доступных SCP для кормов для животных, чем для продуктов питания для людей. Тем не менее, растет понимание неэффективности преобразования биомассы растений в SCP, который скармливают животным, а не непосредственно людям, что также подтолкнет разработку безопасных SCP в качестве пищи.

На западе интерес к здоровому питанию и новинкам в еде помогает пробудить новый интерес к SCP, а также размывает границы того, какие продукты могут быть включены в SCP. Культуры клеток как растений, так и животных могут внести свой вклад в обеспечение питания в будущем (Poutanen et al., 2017), но не соответствуют определению SCP как происходящего из микробных клеток. Кроме того, формы, в которых можно употреблять SCP, продолжают развиваться. SCP дрожжевых грибов употребляли в течение десятилетий в виде клеточного экстракта в форме паст, которые можно намазывать на хлеб, тогда как SCP грибов, который используется в Quorn ™, был намеренно разработан как продукт, который можно было бы приготовить в виде кусков и ломтиков, которые больше очень напоминают мясо. Недавно разработанные продукты часто представляют собой сухие порошки или муку, которые предназначены для смешивания с другими ингредиентами для создания продуктов, в которых отдельные компоненты не воспринимаются.Такие продукты подходят для добавления в протеиновые батончики и напитки, такие как смузи, которые сейчас популярны. Кроме того, продолжают развиваться твердотельные ферментации, в которых используются микробы для улучшения качества белка и вкусовых качеств растительных продуктов или ингредиентов с низким содержанием питательных веществ. Строго говоря, это не SCP, поскольку и микроб, и исходный субстрат вносят свой вклад в конечный продукт, но они также будут вносить вклад в поставку белка в будущем. Наличие широкого ассортимента пищевых продуктов, содержащих SCP, должно стимулировать дальнейшее расширение рынка.

Авторские взносы

AR, SH и MT в равной степени внесли свой вклад в исследование и написание этой статьи. MW предоставил информацию о SCP водорослей и грибов, участвовал в написании статьи, а также просмотрел и отредактировал рукопись.

Финансирование

Авторы благодарят ООО «ВТТ» за финансовую поддержку.

Заявление о конфликте интересов

Авторы являются сотрудниками VTT Technical Research Center of Finland Ltd. и заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.MW получал финансовую поддержку от Marlow Foods в 1986–1989 годах и работал в проектах, поддерживаемых Marlow Foods с 1989 по 1994 год, но не имел постоянного сотрудничества с ними.

Другие авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Авторы благодарят докторов наук. Йоханна Бухерт, Лаура Руохонен и Тийна Накари-Сетяля за запрос на обзор и поддержку его публикации.

Сокращения

DSP, нисходящая обработка; ГМО, генетически модифицированный организм; GRAS, признанный безопасным; SCP, одноклеточный белок; QPS, Квалифицированная презумпция безопасности микроорганизмов в пищевых продуктах и ​​кормах.

Список литературы

Аггелопулос, Т., Кациерис, К., Бекатору, А., Панди, А., Банат, И. М., и Кутинас, А. А. (2014). Твердотельная ферментация смесей пищевых отходов для производства одноклеточного белка, летучих ароматических веществ и жира. Food Chem. 145, 710–716. DOI: 10.1016 / j.foodchem.2013.07.105

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ахмади, А. Р., Горчиан, Х., Хаджихосаини, Р., и Ханифар, Дж. (2010). Определение количества белка и аминокислот, экстрагированных из микробного белка (SCP) лигноцеллюлозных отходов. Пакистан J. Biol. Sci . 13, 355–361. DOI: 10.3923 / pjbs.2010.355.361

CrossRef Полный текст

Анбуселви, А., Махаланобис, С., Джа, М. (2014). Оптимизация одноклеточного белка с использованием зеленой лузги и бенгальской лузги с использованием дрожжей. Внутр. J. Pharm. Sci. Ред. Рез. . 28, 188–190.

Андерсон К. и Соломонс Г. Л. (1984). «Первичный метаболизм и производство биомассы из фузариоза», в «Прикладная микология фузариоза », ред. М. О. Мосс и Дж. Э. Смит (Кембридж: издательство Кембриджского университета), 231–250.

Андерсон, К., Лонгтон, Дж., Мэддикс, К., Скаммелл, Г.У. и Соломонов Г. Л. (1975). «Рост микрогрибов на углеводах» в Single-Cell Protein II , ред. С. Р. Танненбаум и Д. И. К. Ван (Кембридж, Массачусетс: MIT Press), 314–329.

Google Scholar

Апанди, Н. М., Мохамед, Р. М. С. Р., Латиффи, Н. А. А., Розлан, Н. Ф. М., и Аль-Гити, А. А. С. (2017). Содержание белков и липидов в микроводорослях Scenedesmus sp. биомасса, выращенная в сточных водах влажного рынка. Веб-конференция MATEC. 103: 06011. DOI: 10.1051 / matecconf / 201710306011

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Багчи, Д. (2006). Нормативы в отношении нутрицевтиков и функциональных пищевых продуктов в США и во всем мире. Токсикология 221, 1–3. DOI: 10.1016 / j.tox.2006.01.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

Baldensperger, J., Le Mer, J., Hannibal, L., and Quinto, P.J. (1985). Твердотельное брожение банановых отходов. Biotechnol. Lett . 7, 743–748. DOI: 10.1007 / BF01032289

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бамберг, Дж. (2000). Бритиш петролеум и глобальная нефть 1950-1975: вызов национализму . Кембридж: Издательство Кембриджского университета.

Google Scholar

Бхалла, Т. К., и Джоши, М. (1994). Обогащение белком яблочного жмыха путем совместного культивирования целлюлолитических плесневых грибов и дрожжей. World J. Microbiol. Биотехнология . 10, 116–117. DOI: 10.1007 / BF00357577

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Боланд, М.J., Rae, A.N., Vereijken, J.M., Meuwissen, M.P.M., Fischer, A.R.H., van Boekel, M.A.J.S. и др. (2013). Будущие поставки белка животного происхождения для потребления человеком. Trends Food Sci. Технол . 29, 62–73. DOI: 10.1016 / j.tifs.2012.07.002

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бурдишон, Ф., Касарегола, С., Фаррох, К., Фрисвад, Дж. К., Гердс, М. Л., Хаммес, В. П. и др. (2012). Пищевые ферментации: микроорганизмы с технологическим полезным использованием. Внутр. J. Food Microbiol . 154, 87–97. DOI: 10.1016 / j.ijfoodmicro.2011.12.030

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chiou, P. W. S., Chiu, S. W., and Chen, C. R. (2001). Ценность продукта ферментации Aspergillus niger в качестве диетического ингредиента для цыплят-бройлеров. Наука о кормах для животных. Технол . 91, 171–182. DOI: 10.1016 / S0377-8401 (01) 00224-3

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Коппенс, П., да Силва, М. Ф., и Петтман, С. (2006). Европейские правила в отношении нутрицевтиков, диетических добавок и функциональных пищевых продуктов: основа, основанная на безопасности. Токсикология 221, 59–74. DOI: 10.1016 / j.tox.2005.12.022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цуй, В., Ван, К., Чжан, Ф., Чжан, С.-С., Чи, З.-М., и Мадзак, К. (2011). Прямое преобразование инулина в одноклеточный белок с помощью сконструированного Yarrowia lipolytica , несущего ген инулиназы. Процесс Биохим . 46, 1442–1448. DOI: 10.1016 / j.procbio.2011.03.017

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Де Грегорио А., Мандалари Г., Арена Н., Нусита Ф., Триподо М. М. и Ло Курто Р. Б. (2002). Производство SCP и сырой пектиназы путем ферментации мякоти лимона в суспензионном состоянии. Биоресурсы. Технол . 83, 89–94. DOI: 10.1016 / S0960-8524 (01) 00209-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Де Оливейра, М.А.С.Л., Монтейро, М.П.С., Роббс, П.Г., и Лейте, С.Г.Ф. (1999). Рост и химический состав биомассы Spirulina maxima и Spirulina platensis при различных температурах. Aquacult. Инт . 7, 261–275. DOI: 10.1023 / A: 10030706

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дуарте, Л. К., Карвалейро, Ф., Лопес, С., Невес, И., и Гириу, Ф. М. (2008). Производство дрожжевой биомассы в гемицеллюлозном гидролизате отработанного зерна пивоварни. заявл.Biochem. Биотехнология . 148, 119–129. DOI: 10.1007 / s12010-007-8046-6

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дуонг, В. Т., Ахмед, Ф., Томас-Холл, С. Р., Куигли, С., Новак, Э., и Шенк, П. М. (2015). Микроводоросли с высоким содержанием белка и высоким содержанием липидов из северной Австралии в качестве потенциального сырья для кормов для животных и биодизеля. Фронт. Bioeng. Biotechnol. 3:53. DOI: 10.3389 / fbioe.2015.00053

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эдельман, Дж., Фьюэлл А. и Соломонс Г. Л. (1983). Микопротеин — новая пища. Nutr. Abstr. Преподобный Clin. Нутр . 53, 471–480.

Энцинг, К., Плоег, М., Барбоза, М., и Сийтсма, Л. (2014). Продукты на основе микроводорослей для сектора пищевых продуктов и кормов: прогноз для Европы . Научные и политические отчеты JRC (JRC85709), редакторы М. Вигани, К. Паризи и Э. Родригес-Сересо (Бюро публикаций Европейского Союза).

Google Scholar

Эрдман, М. Д., Берген, В.Г. и Редди К. А. (1977). Аминокислотные профили и предполагаемая оценка питания одноклеточного белка из некоторых лактобацилл. заявл. Environ. Микробиол . 33, 901–905.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Гао, Х., Сюй, Дж. Г. (2015). Метод измерения общего количества нуклеотидов в белковых продуктах . Патент № CN104316621A. Государственное ведомство интеллектуальной собственности Китайской Народной Республики.

Гао, Ю., Ки, Д., и Лю, Ю. (2012).Производство одноклеточного белка из соевой патоки с использованием Candida tropicalis. Ann. Микробиол . 62, 1165–1172. DOI: 10.1007 / s13213-011-0356-9

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гасеми Ю., Расул-Амини С. и Моровват М. Х. (2011). «Водоросли для производства SCP», в направлениях биохимических исследований. Науки и технологии биопроцессов , изд. М.-Т. Liong (Нью-Йорк: Hauppage) 163–184.

Google Scholar

Гольдберг, И.(1988). Будущие перспективы генно-инженерного одноклеточного белка. Trends Biotechnol. 6, 32–34. DOI: 10.1016 / 0167-7799 (88)

-3

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гувейя Л., Батиста А. Б., Соуза И., Раймундо А. и Бандарра Н. М. (2008). «Микроводоросли в новых пищевых продуктах», в Food Chemistry Research Developments , ed. К. Пападопулос (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: издательство Nova Science), 75–111.

Google Scholar

Groenewald, M., Бекхаут, Т., Невеглиз, К., Гайлардин, К., ван Дейк, П. В. М., и Висс, М. (2014). Yarrowia lipolytica : оценка безопасности маслянистых дрожжей с большим промышленным потенциалом. Crit. rev. Микробиол . 40, 187–206. DOI: 10.3109 / 1040841X.2013.770386

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хамеш Э. Э. и Демир Т. (2015). Микробные рибонуклеазы (РНКазы): производство и возможности применения. World J. Microbiol.Биотехнология . 31, 1853–1862. DOI: 10.1007 / s11274-015-1945-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Харун Р., Сингх М., Форд Г. М. и Данкуа М. К. (2010). Биотехнология микроводорослей для производства разнообразных потребительских товаров. Обновить. Sust. Энергия Ред. . 14, 1037–1047. DOI: 10.1016 / j.rser.2009.11.004

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хашем, М., Хешам, А. Э.-Л., Аламри, С. А., и Альрамман, С.А. (2014). Производство одноклеточного белка из потерянных плодов фиников Hanseniaspora uvarum KKUY-0084 и Zygosaccharomyces rouxii KKUY-0157. Ann. Микробиол . 64, 1505–1511. DOI: 10.1007 / s13213-013-0793-8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хицман, Д. О. (1986). «Процесс Provesteen — ферментация сверхвысокой плотности» в Microbial Biomass Proteins , eds. М. Му-Янг и К. Ф. Грегори (Лондон: Elsevier Applied Science), 27–32.

Google Scholar

Джаласутрам, В., Катарам, С., Ганду, Б., и Ануподжу, Г. Р. (2013). Производство одноклеточного белка из переваренного и непереваренного помета птицы с помощью Candida utilis : оптимизация параметров процесса с использованием методологии поверхности отклика. Clean Technol. Environ. Политика 15, 265–273. DOI: 10.1007 / s10098-012-0504-3

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кадим, И. Т., Махгуб, О., Бакир, С., Фэй, Б., и Закупс, Р.(2015). Мясо из мышечных стволовых клеток: обзор проблем и перспектив. J. Integr. Сельское хозяйство . 14, 222–233. DOI: 10.1016 / S2095-3119 (14) 60881-9

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кам, С., Абедиан Кенари, А., Юнеси, Х. (2012). Продукция одноклеточного белка в клещевой воде Lactobacillus acidophilus и Aspergillus niger . J. Aquat. Food Prod. Технол . 21, 403–417. DOI: 10.1080 / 10498850.2011.605539

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рыцарь, Н., Робертс, Дж., И Шелтон, Д. (2001). Термостойкость изделий QuornTM. Внутр. J. Food Sci. Технол . 36, 47–52. DOI: 10.1046 / j.1365-2621.2001.00424.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Койвуринта Дж., Куркела Р. и Койвистойнен П. (1979). Использование Пекило, биомассы микрогриба из Paecilomyces varioti в колбасе и фрикадельках. Внутр. J Food Sci. Технол . 14, 561–570.

Google Scholar

Корночалерт, Н., Кантачоте, Д., Чайпрапат, С., Теккарнярук, С. (2014). Использование Rhodopseudomonas palustris P1 стимулировало рост ферментированным экстрактом ананаса для обработки сточных вод латексных резиновых листов с целью получения одноклеточного белка. Ann. Микробиол . 64, 1021–1032. DOI: 10.1007 / s13213-013-0739-1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кунасундари, Б., Муругайя, В., Каур, Г., Маурер, Ф. Х. Дж., И Кумар, С. (2013). Возвращаясь к применению одноклеточного белка Cupriavidus necator h26 и одновременному извлечению гранул биопласта. PLoS ONE 8: e78528. DOI: 10.1371 / journal.pone.0078528

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Курбаноглу, Э. Б., и Алгур, О. Ф. (2002). Производство одноклеточного белка из гидролизата бараньего рога бактериями. Биоресурсы. Технол . 85, 125–129. DOI: 10.1016 / S0960-8524 (02) 00094-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ланг, В., Беллисл, Ф., Аламович, К., Краплет, К., Борнет, Ф. Р. Дж., Slama, G., et al. (1999). Варьирование источника белка в смешанном питании изменяет кинетику глюкозы, инсулина и глюкагона у здоровых мужчин, оказывает слабое влияние на субъективное чувство сытости и не влияет на потребление пищи. евро. J. Clin. Нутр . 53, 959–965. DOI: 10.1038 / sj.ejcn.1600881

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Дж. З., Логан, А., Терри, С., и Спир, Дж. Р. (2015). Микробный ответ на производство одноклеточного белка и очистку пивоваренных сточных вод. Микробиологическая биотехнология . 8, 65–76. DOI: 10.1111 / 1751-7915.12128

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, К., Ян, Х., Ли, Ю., Ченг, Л., Чжан, М., Чжан, Л. и др. (2013). Новые биоконверсии городских сточных вод и CO2 в богатую белком биомассу Chlorella vulgaris. Биоресурсы. Технол . 132, 171–177. DOI: 10.1016 / j.biortech.2012.12.017

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю Б., Ли Ю., Сун Дж., Чжан, Л., Донг, Дж., И Ян, К. (2014). Производство одноклеточного белка с двухступенчатой ​​ферментацией для обработки отходов переработки картофельного крахмала. Целлюлоза 21, 3637–3645. DOI: 10.1007 / s10570-014-0400-6

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю Б., Сун Дж., Ли Ю., Ню Дж., Ван З. и Ян К. (2013). На пути к промышленно осуществимой переработке отходов переработки картофельного крахмала смешанными культурами. заявл. Biochem. Биотехнология . 171, 1001–1010.DOI: 10.1007 / s12010-013-0401-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Махмуд Р., Ибрагим М. и Али Г. (2016). Закрытый фотобиореактор для производства биомассы микроводорослей в условиях выращивания в помещении. J. Биомасса водорослей Utln . 7, 86–92.

Google Scholar

Мартинес, М. К., Санчес-Монтеро, Дж. М., Синистерра, Дж. В., и Баллестерос, А. (1990). Новые нерастворимые производные рибонуклеазы и эндонуклеазы для удаления нуклеиновых кислот в концентратах одноклеточных белков. Biotechnol. Прил. Биохим . 12, 643–652.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Мюллер-Феуга, А. (2000). Роль микроводорослей в аквакультуре: ситуация и тенденции. J. Appl. Phycol . 12, 527–534. DOI: 10.1023 / A: 1008106304417

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нассери А. Т., Расул-Амини С., Моровват М. Х. и Гасеми Ю. (2011). Одноклеточный белок: производство и процесс. Am. J. Food Technol . 6, 103–116.DOI: 10.3923 / ajft.2011.103.116

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Оверланд М., Таусон А. Х., Ширер К. и Скреде А. (2010). Оценка продуктов метан-утилизирующих бактерий в качестве кормовых ингредиентов для животных с однокамерным желудком. Arch. Anim. Нутр . 64, 171–189. DOI: 10.1080 / 174503

6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Параскевопулу, А., Афанасиадис, И., Канеллаки, М., Бекатуру, А., Блекас, Г., и Киоссеоглу, В.(2003). Функциональные свойства белка сигловых клеток, продуцируемого кефирной микрофлорой. Food Res. Инт . 36, 431–438. DOI: 10.1016 / S0963-9969 (02) 00176-X

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Песоа А. младший, Мансила И. М. и Сато С. (1996). Выращивание Candida tropicalis в гемицеллюлозном гидролизате сахарного тростника для производства микробного белка. Дж. Биотехнология . 51, 83–88. DOI: 10.1016 / 0168-1656 (96) 01572-6

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Петерсен, Л.А. Х., Вилладсен, Дж., Йоргенсен, С. Б., и Герней, К. В. (2017). Смешивание и массообмен в пилотном биореакторе с U-образной петлей. Biotechnol. Bioeng . 114, 344–354. DOI: 10.1002 / бит. 26084

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Филипп, Ф.-Х., и Никс, Б. (2015). Обзор выбросов парниковых газов от свинарников: производство диоксида углерода, метана и закиси азота животными и навозом. Agric. Экосист. Окружающая среда . 199, 10–25.DOI: 10.1016 / j.agee.2014.08.015

CrossRef Полный текст

Поутанен, К., Нордлунд, Э., Пааси, Дж., Вехмас, К., и Окерман, М. (2017). Продовольственная экономика 4.0: видение VTT эры умного производства продуктов питания, ориентированного на потребителя . Хельсинки: VTT Technical Research Center of Finland Ltd. Доступно на сайте: http://www.vtt.fi/inf/pdf/visions/2017/V10.pdf) VTT VISIONS 10

Рафикул И. М., Джалал К. К. А. и Алам М. З. (2005). Факторы окружающей среды для оптимизации биомассы спирулины в лабораторной культуре. Биотехнология 4, 19–22. DOI: 10.3923 / biotech.2005.19.22

CrossRef Полный текст

Рао М., Варма А. Дж. И Дешмук С. С. (2010). Производство Penicillium janthinellum одноклеточного белка, незаменимых аминокислот и ксиланазы. BioResource 5, 2470–2477.

Google Scholar

Рашад, М. М., Мохариб, С. А., и Джванни, Э. У. (1990). Преобразование дрожжевыми отходами манго или метанола в одноклеточный белок и другие метаболиты. Biol. Отходы 32, 277–284. DOI: 10.1016 / 0269-7483 (90) -2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Равиндер Р., Венкатешвар Рао Л. и Равиндра П. (2003). Исследования мутантов Aspergillus oryzae для производства одноклеточных белков из обезжиренных рисовых отрубей. Food Technol. Биотехнология . 41, 243–246.

Google Scholar

Рен, X., Ван, Дж., Ю, Х., Пэн, К., Ху, Дж., Руан, З. и др. (2016). Анаэробное и последовательное аэробное производство этанола с высоким титром и одноклеточного белка из кукурузной соломы, предварительно обработанной NaOH, штаммом Saccharomyces cerevisiae , модифицированным перетасовкой генома. Биоресурсы. Технол . 218, 623–630. DOI: 10.1016 / j.biortech.2016.06.118

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ришипал Р. и Филип Р. (1998). Селекция морских дрожжей для получения одноклеточного белка из отходов панциря креветок. Биоресурс Технол . 65, 255–256. DOI: 10.1016 / S0960-8524 (97) 00179-X

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Родригес, Дж., Ферраз, А., Ногейра, Р. Ф. П., Феррер, И., Эспозито, Э., и Дюран, Н. (1997). Биодеградация лигнина аскомицетом Chrysondia sitophila. заявл. Biochem. Биотехнология . 62, 233–242. DOI: 10.1007 / BF02787999

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Родригес-Завала, Дж. С., Ортис-Крус, М. А., Мендоса-Эрнандес, Г., и Морено-Санчес, Р. (2010). Повышенный синтез a-токоферола, парамилона и тирозина Euglena gracilis в условиях высокой продукции биомассы. Дж.Прил. Микробиол . 109, 2160–2172. DOI: 10.1111 / j.1365-2672.2010.04848.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рудраварам, Р., Чандель, А. К., Рао, Л. В., Хуэй, Ю. З., и Равиндра, П. (2009). «Био (одноклеточный) белок: вопросы производства, токсины и статус коммерциализации», в Сельскохозяйственные отходы , ред. Г. С. Эшворт и П. Азеведо (Нью-Йорк, Нью-Йорк: Хауппейдж), 129–153.

Google Scholar

Safafar, H., Nørregaard, P.U., Ljubic, A., Мёллер, П., Холдт, С. Л., и Якобсен, К. (2016). Повышение содержания белка и пигментов у двух видов хлореллы, выращиваемых на промышленной технологической воде. J. Mar. Sci. Eng . 4:84. DOI: 10.3390 / jmse4040084

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шульц Э. и Ослаге Х. Дж. (1976). Состав и пищевая ценность одноклеточного белка (SCP). Anim. Feed Sci. Технол . 1, 9–24. DOI: 10.1016 / 0377-8401 (76) -1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сински, А.Дж. И Танненбаум С. Р. (1975). «Удаление нуклеиновых кислот в SCP» в Single-Cell Protein II , ред. С. Р. Танненбаум и Д. И. К. Ван (Кембридж, Массачусетс, Массачусетс, США), 158–178.

Google Scholar

Сисман, Т., Озлем, Г., Доган, Н., Оздал, М., Алгур, Э. Ф. и Эргон Т. (2013). Одноклеточный белок как альтернативный корм для рыбок данио, Danio rerio : токсикологическая оценка. Toxicol. Ind. Health 29, 792–799. DOI: 10.1177 / 0748233712442711

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Смедли, К.О. (2013). Сравнение нормативного регулирования разрешенных ингредиентов, процессов утверждения и процедур оценки рисков для кормовых ингредиентов . Охватываемая юрисдикция: Бразилия, Канада, Китай, Европейский Союз, Япония, Южная Африка и США. Международная федерация кормовой промышленности, 12 июля 2013 г.

Google Scholar

Соломонов Г. Л. (1986). «Микробные белки и регуляторный клиренс для микопротеина RHM», в Microbial Biomass Proteins , под ред. М.Му-Янг и К. Ф. Грегори (Лондон: Elsevier Applied Science), 19–26.

Google Scholar

Сонг, Х. Т., Ян, Ю. М., Лю, Д. К., Сюй, X. Q., Сяо, В. Дж., Лю, З. Л. и др. (2017). Конструирование рекомбинантного Yarrowia lipolytica и его применение в биотрансформации лигноцеллюлозы. Биоинженерия 17, 1–6. DOI: 10.1080 / 21655979.2017.1293219

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Steinmann, J., Wottge, H.U., и Müller-Ruchholtz, W.(1990). Тестирование иммуногенности пищевых белков: in vitro, и in vivo, испытаний на крысах. Внутр. Arch. Аллергия Иммунол . 91, 62–65. DOI: 10.1159 / 000235091

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Таран М., Асади Н. (2014). Новый подход к экологически безопасному производству одноклеточного белка из нефтехимических сточных вод с использованием галофильных микроорганизмов в различных условиях. Petroleum Sci. Технол .32, 625–630. DOI: 10.1080 / 10

6.2011.596888

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тревельян, В. Э. (1976). Химические методы снижения содержания пурина в пекарских дрожжах, одной из форм одноклеточного белка. J. Sci. Продовольственное сельское хозяйство . 27, 225–230. DOI: 10.1002 / jsfa.2740270305

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тернбулл У. Х., Лидс А. Р. и Эдвардс Г. Д. (1992). Микопротеин снижает уровень липидов в крови у свободноживущих людей. Am. J. Clin. Nutr. 55, 415–419.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Ugalde, U., и Castrillo, J. I. (2002). «Белки отдельных клеток дрожжей и грибов», в Прикладная микология и биотехнология, Том II, Сельское хозяйство и производство пищевых продуктов, 2002 г. , ред. Г. Г. Хачатурянс и Д. К. Арора (Амстердам: Elsevier Science B.V.) 123–149.

Валентино, М. Дж. Г., Ганадо, Л. С., и Ундан, Дж. Р. (2016). Белковый потенциал отдельных клеток эндофитных грибов, связанных с бамбуком, с использованием рисовых отрубей в качестве субстрата. Adv. Прил. Sci. Res . 7, 68–72.

Вигани М., Паризи К., Родригес-Сересо Э., Барбоса М. Дж., Сийтсма Л., Плоег М. и Энцинг К. (2015). Продукты питания и корма из микроводорослей: рыночные возможности и проблемы для ЕС. Trends Food Sci. Технол . 42, 81–92. DOI: 10.1016 / j.tifs.2014.12.004

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Виикари, Л., и Линко, М. (1977). Снижение содержания нуклеиновых кислот в SCP. Процесс Биохим .12, 35.

Google Scholar

Вагмаре, А.Г., Сальве, М.К., ЛеБлан, Дж. Г., и Арья, С.С. (2016). Концентрация и характеристика белков микроводорослей из Chlorella pyrenoidosa . Биоресурсы. Биопроцесс . 3, 16. DOI: 10.1186 / s40643-016-0094-8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ван, Дж. П., Ким, Дж. Д., Ким, Дж. Э. и Ким, И. Х. (2013). Аминокислотная перевариваемость одноклеточного белка из Corynebacterium Ammoniagenes у растущих свиней. Anim. Feed Sci. Технол . 180, 111–114. DOI: 10.1016 / j.anifeedsci.2012.12.006

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уорд П. Н. (1998). Производство продуктов питания. Патент США № 5739030. Вашингтон, округ Колумбия: Бюро по патентам и товарным знакам США.

Вибе, М. Г. (2002). Микопротеин из Fusarium venenatum : хорошо зарекомендовавший себя продукт для употребления в пищу человеком. заявл. Microbiol. Биотехнология . 58, 421–427. DOI: 10.1007 / s00253-002-0931-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вибе, М.Г. (2004). QuornTM Myco-protein — Обзор успешного грибкового продукта. Миколог 18, 17–20. DOI: 10.1017 / S0269915X04001089

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Willetts, A., и Ugalde, U. (1987). Производство одноклеточного белка из сыворотки. Biotechnol. Lett . 9, 795–800. DOI: 10.1007 / BF01028286

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wongputtisin, P., Khanongnuch, C., Khongbantad, W., Niamsup, P., and Lumyong, S.(2012). Скрининг и селекция Bacillus spp. для производства ферментированного кортикального соевого шрота. J. Appl. Микобиол . 113, 798–806. DOI: 10.1111 / j.1365-2672.2012.05395.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wongputtisin, P., Khanongnuch, C., Kongbuntad, W., Niamsup, P., Lumyong, S., and Sarkar, P.K (2014). Использование изолятов Bacillus subtilis из Туа-нао для улучшения питательных свойств оболочки соевых бобов при однокомпонентном кормлении. Lett. Прил. Микробиол . 59, 328–333. DOI: 10.1111 / lam.12279

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Се Д., Джексон Э. Н. и Чжу К. (2015). Устойчивый источник омега-3 эйкозапентаеновой кислоты из метаболически модифицированной Yarrowia lipolytica : от фундаментальных исследований до коммерческого производства. заявл. Microbiol. Биотехнология . 99, 1599–1610. DOI: 10.1007 / s00253-014-6318-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сюй, Дж.Г. (2015). Метод оценки степени разрушения нуклеотидов Метод определения и технология производства гидролизата свободных нуклеиновых кислот в белковых продуктах . Патент № CN104515817A. Государственное ведомство интеллектуальной собственности Китайской Народной Республики.

Ядав, Дж. С. С., Безавада, Дж., Аджила, К. М., Ян, С., Тьяги, Р. Д., и Сурампалли, Р. Ю. (2014). Смешанная культура Kluyveromyces marxianus и Candida krusei для производства одноклеточного белка и удаления органической нагрузки из сыворотки. Биоресурсы. Технол . 164, 119–127. DOI: 10.1016 / j.biortech.2014.04.069

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ядав, Дж. С. С., Ян, С., Аджила, К. М., Безавада, Дж., Тьяги, Р. Д., и Сурампалли, Р. Ю. (2016). Производство пищевых одноклеточных белков, определение характеристик и восстановление остаточных ферментированных сывороточных белков из сыворотки с помощью ультрафильтрации. Пищевой Биопрод. Процесс 99, 156–165. DOI: 10.1016 / j.fbp.2016.04.012

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Яздян, Ф., Гаджизаде, С., Шоджаосадати, С.А., Халилзаде, Р., Джаханшахи, М., и Носрати, М. (2005). Производство одноклеточного белка из природного газа: оптимизация параметров и оценка РНК. Иранский J. Biotech . 3, 235–242.

Google Scholar

Зепка, Л.К., Якоб-Лопес, Э., Голдбек, Р., Соуза-Соарес, Л.А., и Кейруш, М.И. (2010). Пищевая ценность одноклеточного белка, продуцируемого Aphanothece microscopica Nägeli. Биоресурсы. Технол .101, 7107–7111. DOI: 10.1016 / j.biortech.2010.04.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhang, H. Y., Piao, X. S., Li, P., Yi, J. Q., Zhang, Q., Li, Q. Y., et al. (2013). Влияние одноклеточного белка, заменяющего рыбную муку в рационе, на показатели роста, усвояемость питательных веществ и морфологию кишечника у свиней-отъемышей. Asian Australas J. Anim. Sci . 26, 1320–1328. DOI: 10.5713 / ajas.2013.13200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжао, Г., Чжан, В., и Чжан, Г. (2010). Производство одноклеточного белка с использованием отработанного порошка стручкового перца, полученного при экстракции капсантина. Lett. Прил. Микробиол . 50, 187–191. DOI: 10.1111 / j.1472-765X.2009.02773.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжао, М.-Х., Чи, З., Чи, З.-М., и Мадзак, К. (2013). Одновременная продукция одноклеточного белка и рекомбинантного антибактериального пептида путем экспрессии гена антибактериального пептида в Yarrowia lipolytica . Процесс Биохим . 48, 212–217. DOI: 10.1016 / j.procbio.2013.01.003

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Доктор С.П. Субраманиян против 2 Г.Р. Калиперумала, 1 марта 2018 г.

Воспользуйтесь нашими услугами Premium Member : Virtual Legal Assistant , Query Alert Service и без рекламы. Бесплатно в течение одного месяца и платите, только если вам это нравится.

Высокий суд Мадраса

Доктор.С.П. Субраманиян — 2 Г.Р. Калиперумала, 1 марта 2018 г.


 
В ВЫСОКОМ СУДЕ МАДРАСА

           Дата: 01.03.2018

CORAM

ПОЧЕТНЫЙ ДОКТОР ЮСТИЦИЯ Г.ДЖАЯЧАНДРАН

Crl.O.P. №6368 от 2018 г.

Д-р С.П. Субраманиян ... Заявитель
Против.

1 Государственный представитель
    Суперинтендант полиции,
    Центральное бюро расследований,
    Антикоррупционное бюро
    Шастри Бхаван, Ченнаи-600 006.

2 Г.Р. Калиаперумал ...Респонденты

Молитва: Заявление об уголовном преступлении, поданное в соответствии с разделом 482 Cr.P.C. молитва о вызове документов завершилась в РПИ в РПИ MA1 2018 A001 от 31.01.2018 в досье полиции первого респондента и аннулировала то же самое как незаконное.

 От имени истца: г-на Р. Прабхакарана

Для R.1: г-н К. Шринивасан
Специальный прокурор
ПОРЯДОК
 

Настоящая петиция подана для получения указаний на запрос документов, относящихся к РПИ, в RC MA1 2018 A001 от 31.01.2019.2018 и аннулировать то же самое.

2 Изучение первого информационного отчета показывает, что заявитель, а именно д-р С.П. Субраманиян, занимавший должность заместителя контролера / главы отделения в Управлении по патентам и образцам, потребовал 10 000 000 рупий / — от Калиаперумала (А-3) к решить в его пользу дело о патентном праве. Похоже, что А-3, Калиаперумал, было предоставлено патентное право на свое изобретение Композиция, форма для декоративной штукатурки, а не способ изготовления указанной формы на ней, после уплаты суммы в рупиях.3 лакха до А1 и А2. После этого А-3 направил уведомление четырем фирмам о нарушении его патентных прав. В указанном споре A-1, заявитель в данном документе, и A-2, Мадхусудхан, потребовали сумму в размере 10 000 000 рупий 09.06.2017. Поскольку А-3 заплатил только 3000000 рупий / — за получение патента и не заплатил сумму в 10000000 рупий / — в соответствии с требованиями А2, он отозвал патентное право, предоставленное в пользу А3. .

3 Исходя из достоверной информации, цитируемой выше, респондент зарегистрировал Первый информационный отчет 31.01.2018 и приступили к расследованию. Заявитель здесь утверждает, что между ним и A3 возникла враждебность, которая привела к регистрации жалобы в CBI. В подтверждение своего утверждения он также сослался на копию частной жалобы, поданной им против А3.

4 Опытный адвокат заявителя утверждает, что частная жалоба, хотя и поданная в магистратский суд 19.12.2017, не была принята в дело. На основании информации из надежного источника CBI зарегистрировала жалобу и начала расследование.Поскольку расследование находится в начальной стадии, оно не допускается по закону в ходе расследования. Заявитель всегда может явиться к следователю по вызову и изложить свою версию дела. Поскольку высказанная мольба не подпадает ни под один из параметров, упомянутых в деле Бхаджанлал Против. Штат Харьяна сообщил в 1992 году AIR 604, этот суд не склонен рассматривать это ходатайство. Таким образом, ходатайство остается без удовлетворения.

01.03.2018 Интернет: Да / Нет rpl К 1 Начальник полиции, Центральное бюро расследований, Антикоррупционное бюро Шастри Бхаван, Ченнаи-600 006.

2 Специальный прокурор по делам CBI, Высокий суд, Мадрас.

Д-р Г. ДЖАЯЧАНДРАН, Дж.

руб. Crl.O.P. №6368 от 2018 г. 01.03.2018

Разработка терапевтических антител для лечения заболеваний | Журнал биомедицинских наук

  • 1.

    Колер Г., Мильштейн С. Непрерывные культуры слитых клеток, секретирующих антитела с заранее определенной специфичностью. Природа. 1975; 256: 495–7.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 2.

    Kaplon H, Reichert JM. Антитела, на которые стоит обратить внимание в 2019 году. МАб. 2019; 11: 219–38.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 3.

    Общество антител. В: Утвержденные антитела. 27 июня 2019 г. https://www.antibodysociety.org/ По состоянию на 15 июля 2019 г.

  • 4.

    Lefranc MP. IMGT, Международная информационная система ImMunoGeneTics. Cold Spring Harb Protoc. 2011; 2011: 595–603.

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 5.

    Эккер Д.М., Джонс С.Д., Левин Х.Л. Рынок терапевтических моноклональных антител. MAbs. 2015; 7: 9–14.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 6.

    Моррисон С.Л., Джонсон М.Дж., Герценберг Л.А., Ой VT. Молекулы химерных антител человека: мышиные антигенсвязывающие домены с доменами константной области человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1984; 81: 6851–5.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 7.

    Фостер Р.Х., Уайзман Л.Р. Абциксимаб. Обновленный обзор его использования при ишемической болезни сердца. Наркотики. 1998. 56: 629–65.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 8.

    Мэлони Д.Г., Грилло-Лопес А.Дж., Уайт К.А., Бодкин Д., Шильдер Р.Дж., Нейдхарт Дж.А. и др. Терапия моноклональными антителами к CD20 IDEC-C2B8 (ритуксимаб) у пациентов с рецидивом неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности. Кровь. 1997; 90: 2188–95.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 9.

    Мэлони Д.Г., Грилло-Лопес А.Дж., Бодкин Д.Д., Уайт Калифорния, Лайлс TM, Ройстон И. и др. IDEC-C2B8: результаты фазы I исследования множественных доз у пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой.J Clin Oncol. 1997; 15: 3266–74.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 10.

    Jones PT, Dear PH, Foote J, Neuberger MS, Winter G. Замена определяющих комплементарность областей в человеческом антителе на области, полученные от мыши. Природа. 1986; 321: 522–5.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 11.

    Цурушита Н., Хинтон ПР, Кумар С.Дизайн гуманизированных антител: от anti-Tac до Zenapax. Методы. 2005. 36: 69–83.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 12.

    Уотьер Х., Райхерт Дж. Эволюция терапевтических средств с использованием антител. В: Воан Т., Осборн Дж., Джаллал Б., редакторы. Белковая терапия. Вайнхайм: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co, KGaA; 2017. с. 25–49.

    Глава Google Scholar

  • 13.

    Маккафферти Дж., Гриффитс А. Д., Винтер Дж., Чисвелл Д. Д.. Фаговые антитела: нитчатый фаг, демонстрирующий вариабельные домены антител. Природа. 1990; 348: 552–4.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 14.

    Smith GP. Нитевидный слитый фаг: новые векторы экспрессии, которые отображают клонированные антигены на поверхности вириона. Наука. 1985; 228: 1315–7.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 15.

    Wu CH, Liu IJ, Lu RM, Wu HC. Развитие и применение технологии пептидного фагового дисплея в биомедицине. J Biomed Sci. 2016; 23: 8.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 16.

    Кемпени Дж. Предварительные результаты ранних клинических испытаний полностью человеческого моноклонального антитела против TNFalpha D2E7. Ann Rheum Dis. 1999; 58 (Приложение 1): I70–2.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 17.

    Бартлетт Б.Л., Тайринг, СК. Устекинумаб при хроническом бляшечном псориазе. Ланцет. 2008; 371: 1639–40.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 18.

    Church LD, McDermott MF. Канакинумаб, полностью человеческое mAb против IL-1beta для потенциального лечения воспалительных заболеваний. Curr Opin Mol Ther. 2009; 11: 81–9.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 19.

    Zhou H, Jang H, Fleischmann RM, Bouman-Thio E, Xu Z, Marini JC, et al.Фармакокинетика и безопасность голимумаба, полностью человеческого моноклонального антитела против TNF-альфа, у субъектов с ревматоидным артритом. J Clin Pharmacol. 2007. 47: 383–96.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 20.

    Coiffier B, Lepretre S, Pedersen LM, Gadeberg O, Fredriksen H, van Oers MH, et al. Безопасность и эффективность офатумумаба, полностью человеческого моноклонального анти-CD20-антитела, у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным B-клеточным хроническим лимфоцитарным лейкозом: исследование 1-2 фазы.Кровь. 2008; 111: 1094–100.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 21.

    Редди Г.К., Надлер Э., Джайн В.К. Деносумаб (AMG 162), полностью человеческое моноклональное антитело против активности лиганда RANK. Поддержка рака Ther. 2005; 3: 14–5.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 22.

    Morse MA. Оценка технологии: ипилимумаб, Medarex / Bristol-Myers Squibb.Curr Opin Mol Ther. 2005; 7: 588–97.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 23.

    Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, Postow MA, Rizvi NA, Lesokhin AM, et al. Ниволумаб плюс ипилимумаб при запущенной меланоме. N Engl J Med. 2013; 369: 122–33.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 24.

    Рот Е.М., Диллер П. Алирокумаб для гиперлипидемии: физиология ингибирования PCSK9, фармакодинамика и результаты клинических испытаний фазы I и II моноклонального антитела против PCSK9.Futur Cardiol. 2014; 10: 183–99.

    CAS Статья Google Scholar

  • 25.

    де Веерс М., Тай Ю.Т., ван дер Веер М.С., Баккер Дж.М., Винк Т., Якобс Д.К. и др. Даратумумаб, новое терапевтическое моноклональное антитело человека к CD38, вызывает уничтожение множественной миеломы и других гематологических опухолей. J Immunol. 2011; 186: 1840–8.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 26.

    Хираяма А., Хонарпур Н., Йошида М., Ямасита С., Хуанг Ф., Вассерман С.М. и др. Эффекты эволокумаба (AMG 145), моноклонального антитела к PCSK9, у пациентов с гиперхолестеринемией, принимающих статины, с высоким сердечно-сосудистым риском — основные результаты исследования YUKAWA 2 фазы. Circ J. 2014; 78: 1073–82.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 27.

    Чиоато А., Нозеда Э, Стивенс М., Гайтацис Н., Кляйншмидт А., Пико Х.Лечение блокирующим интерлейкин-17A антителом секукинумабом не влияет на эффективность вакцинации против гриппа и менингококка у здоровых субъектов: результаты открытого рандомизированного одноцентрового исследования в параллельных группах. Clin Vacc Immunol: CVI. 2012; 19: 1597–602.

    CAS Статья Google Scholar

  • 28.

    Chiorean EG, Sweeney C, Youssoufian H, Qin A, Dontabhaktuni A, Loizos N, et al. Фаза I исследования оларатумаба, моноклонального антитела против рецептора фактора роста тромбоцитов альфа (PDGFRalpha), у пациентов с развитыми солидными опухолями.Cancer Chemother Pharmacol. 2014; 73: 595–604.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 29.

    Папп К.А., Леонарди С., Ментер А., Ортонн Дж. П., Крюгер Дж. Г., Крикориан Г. и др. Бродалумаб, антитело против рецептора интерлейкина-17 при псориазе. N Engl J Med. 2012; 366: 1181–9.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 30.

    Венцель С., Форд Л., Перлман Д., Спектор С., Шер Л., Скобиеранда Ф. и др.Дупилумаб при стойкой астме с повышенным уровнем эозинофилов. N Engl J Med. 2013; 368: 2455–66.

    CAS Статья Google Scholar

  • 31.

    Антония С., Гольдберг С.Б., Балманукян А., Чафт Дж. Э., Санборн Р. Э., Гупта А. и др. Безопасность и противоопухолевая активность дурвалумаба в сочетании с тремелимумабом при немелкоклеточном раке легкого: многоцентровое исследование, фаза 1b. Ланцет Онкол. 2016; 17: 299–308.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 32.

    Huizinga TW, Fleischmann RM, Jasson M, Radin AR, van Adelsberg J, Fiore S и др. Сарилумаб, полностью человеческое моноклональное антитело против IL-6Ralpha у пациентов с ревматоидным артритом и неадекватным ответом на метотрексат: эффективность и безопасность результаты рандомизированного исследования SARIL-RA-MOBILITY, часть A. Ann Rheum Dis. 2014; 73: 1626–34.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 33.

    Теппер С., Ашина М., Рейтер Ю., Брандес Дж. Л., Долезил Д., Зильберштейн С. и др.Безопасность и эффективность эренумаба для профилактического лечения хронической мигрени: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Lancet Neurol. 2017; 16: 425–34.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 34.

    Migden MR, Rischin D, Schmults CD, Guminski A, Hauschild A, Lewis KD, et al. Блокада PD-1 с помощью цемиплимаба при запущенной плоскоклеточной карциноме кожи. N Engl J Med. 2018; 379: 341–51.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 35.

    Лонберг Н., Тейлор Л.Д., Хардинг Ф.А., Трунстайн М., Хиггинс К.М., Шрамм С.Р. и др. Антиген-специфические человеческие антитела от мышей, содержащие четыре различных генетических модификации. Природа. 1994; 368: 856–9.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 36.

    Мендес М.Дж., Грин Л.Л., Корвалан Дж.Р., Цзя XC, Мейнард-Карри К.Э., Ян XD и др. Функциональный трансплантат мегабазных локусов иммуноглобулина человека воспроизводит человеческий антительный ответ у мышей.Нат Жене. 1997; 15: 146–56.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 37.

    Грин Л.Л., Харди М.С., Мейнард-Карри К.Э., Цуда Х., Луи Д.М., Мендес М.Дж. и др. Антиген-специфические человеческие моноклональные антитела мышей, сконструированные с использованием YAC тяжелой и легкой цепей человеческого Ig. Нат Жене. 1994; 7: 13–21.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 38.

    Морони М., Веронезе С., Бенвенути С., Маррапез Дж., Сарторе-Бьянки А., Ди Николантонио Ф. и др.Число копий гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и клинический ответ на лечение антиEGFR при колоректальном раке: когортное исследование. Ланцет Онкол. 2005; 6: 279–86.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 39.

    Гибсон ТБ, Ранганатан А., Гроти А. Результаты рандомизированного испытания фазы III панитумумаба, полностью человеческого моноклонального антитела против рецептора эпидермального фактора роста, при метастатическом колоректальном раке. Clin Colorectal Cancer.2006; 6: 29–31.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 40.

    Labrijn AF, Janmaat ML, Reichert JM, Parren PWHI. Биспецифические антитела: механистический обзор конвейера. Nat Rev Drug Discov. 2019; 18: 585–608.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 41.

    Хейсс М.М., Мурава П., Коралевский П., Кутарская Е., Колесник О.О., Иванченко В.В. и др. Трифункциональные антитела катумаксомаб для лечения злокачественного асцита, вызванного эпителиальным раком: результаты проспективного рандомизированного исследования II / III фазы.Int J Cancer. 2010; 127: 2209–21.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 42.

    Gokbuget N, Dombret H, Bonifacio M, Reichle A, Graux C, Faul C и др. Блинатумомаб для минимальной остаточной болезни у взрослых с В-клеточным предшественником острого лимфобластного лейкоза. Кровь. 2018; 131: 1522–31.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 43.

    Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B., Schmitt C, Callaghan MU, Young G, et al. Профилактика эмицизумаба при гемофилии А с помощью ингибиторов. N Engl J Med. 2017; 377: 809–18.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 44.

    Kyowa Hakko Kirin Co. Ltd. Консолидированный финансовый отчет (МСФО) за 2018 финансовый год. 2019 г., 5 февраля.

  • 45.

    Грило А.Л., Манталарис А. Рынок моноклональных антител, становящийся все более прибыльным для людей.Trends Biotechnol. 2019; 37: 9–16.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 46.

    Donini C, D’Ambrosio L, Grignani G, Aglietta M, Sangiolo D. Контрольные точки иммунитета нового поколения для лечения рака. J Thorac Dis. 2018; 10: S1581 – S601.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 47.

    Сатор П. Безопасность и переносимость адалимумаба для лечения псориаза: обзор 15-летнего реального опыта.Ther Adv Chronic Dis. 2018; 9: 147–58.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 48.

    Burmester GR, Panaccione R, Gordon KB, McIlraith MJ, Lacerda AP. Адалимумаб: долгосрочная безопасность у 23 458 пациентов по результатам глобальных клинических испытаний ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического артрита, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, псориаза и болезни Крона. Ann Rheum Dis. 2013; 72: 517–24.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 49.

    Замора-Атенза С., Диас-Торне С., Гели С., Диас-Лопес С., Ортис М.А., Моя П. и др. Адалимумаб регулирует внутриклеточную продукцию TNF-альфа у пациентов с ревматоидным артритом. Arthritis Res Ther. 2014; 16: R153.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 50.

    Pardoll DM. Блокада иммунных контрольных точек в иммунотерапии рака. Нат Рев Рак. 2012; 12: 252–64.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 51.

    Ван С., Тудиум КБ, Хан М., Ван XT, Хуанг Х., Фейнгерш Д. и др. Характеристика in vitro антитела против PD-1 ниволумаба, BMS-936558, и токсикология in vivo у нечеловеческих приматов. Cancer Immunol Res. 2014; 2: 846–56.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 52.

    Анселл С.М., Лесохин А.М., Боррелло И., Халвани А., Скотт Э.С., Гутьеррес М. и др. Блокада PD-1 ниволумабом при рецидивирующей или рефрактерной лимфоме Ходжкина.N Engl J Med. 2015; 372: 311–9.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 53.

    Патнаик А., Канг С.П., Раско Д., Пападопулос К.П., Элассайс-Шаап Дж., Бирам М. и др. Исследование фазы I пембролизумаба (MK-3475; моноклональные антитела против PD-1) у пациентов с развитыми солидными опухолями. Clin Cancer Res. 2015; 21: 4286–93.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 54.

    Nghiem PT, Bhatia S, Lipson EJ, Kudchadkar RR, Miller NJ, Annamalai L, et al. Блокада PD-1 пембролизумабом при запущенной карциноме из клеток Меркеля. N Engl J Med. 2016; 374: 2542–52.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 55.

    Голдберг С.Б., Геттингер С.Н., Махаджан А., Чианг А.С., Хербст Р.С., Сзнол М. и др. Пембролизумаб для пациентов с меланомой или немелкоклеточным раком легкого и нелеченными метастазами в мозг: ранний анализ нерандомизированного открытого исследования фазы 2.Ланцет Онкол. 2016; 17: 976–83.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 56.

    Велчети В., Чандвани С., Чен Х, Пиетанза М.К., Берк Т. Монотерапия пембролизумабом первой линии для метастатического PD-L1-положительного НМРЛ: анализ реального времени на лечение. Иммунотерапия. 2019; 11: 889–901.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 57.

    Рек М., Родригес-Абреу Д., Робинсон А.Г., Хуэй Р., Чоши Т., Фулоп А. и др. Пембролизумаб против химиотерапии при PD-L1-положительном немелкоклеточном раке легкого. N Engl J Med. 2016; 375: 1823–33.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 58.

    Morgensztern D, Herbst RS. Ниволумаб и пембролизумаб при немелкоклеточном раке легкого. Clin Cancer Res. 2016; 22: 3713–7.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 59.

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. FDA одобряет новое профилактическое лечение мигрени. 2018, 17 мая.

  • 60.

    Paemeleire K, MaassenVanDenBrink A. mAb пептидного пути, связанного с геном кальцитонина, и профилактика мигрени. Curr Opin Neurol. 2018; 31: 274–80.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 61.

    Liang YL, Khoshouei M, Deganutti G, Glukhova A, Koole C, Peat TS, et al.Крио-ЭМ структура активного рецептора CGRP человека в комплексе с Gs-белком. Природа. 2018; 561: 492–7.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 62.

    Эдвинссон Л., Хаанес К.А., Варфвиндж К., Краузе Д.Н. CGRP как цель новых методов лечения мигрени — успешный перевод из лаборатории в клинику. Nat Rev Neurol. 2018; 14: 338–50.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 63.

    Мигоне Т.С., Субраманиан Г.М., Чжун Дж., Хили Л.М., Кори А., Девалараджа М. и др. Раксибакумаб для лечения ингаляционной формы сибирской язвы. N Engl J Med. 2009; 361: 135–44.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 64.

    Malley R, DeVincenzo J, Ramilo O, Dennehy PH, Meissner HC, Gruber WC, et al. Уменьшение количества респираторно-синцитиального вируса (RSV) в трахеальном аспирате у интубированных младенцев с помощью гуманизированного моноклонального антитела к белку F RSV.J Infect Dis. 1998. 178: 1555–61.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 65.

    Эму Б., Фессель Дж., Шредер С., Кумар П., Ричмонд Дж., Вин С. и др. Фаза 3 исследования ибализумаба для лечения ВИЧ-1 с множественной лекарственной устойчивостью. N Engl J Med. 2018; 379: 645–54.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 66.

    Санофи ЭЛ. FDA рассмотрит изатуксимаб как потенциальное средство для лечения рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломы.Paris, 2019.

  • 67.

    Richardson PG, Attal M, Campana F, Le-Guennec S, Hui AM, Risse ML, et al. Изатуксимаб плюс помалидомид / дексаметазон в сравнении с помалидомидом / дексаметазоном при рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломе: дизайн исследования ICARIA фазы III. Будущее Онкол. 2018; 14: 1035–47.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 68.

    Новартис АГ. Финансовые результаты Novartis за 2 квартал 2018 г. 18 июля 2018 г. https: // www.novartis.com/news/novartis-financial-results-q2-2018, дата обращения 15 июля 2019 г.

  • 69.

    TESARO Inc. TESARO объявляет презентации данных на Конгрессе ESMO 2018. 20 октября 2018 г. https://www.globenewswire.com/news-release/2018/10/20/1624331/0/en/TESARO-Announces-Data-Presentations-at-ESMO-2018-Congress.html По состоянию на 15 июля 2019.

  • 70.

    TG Therapeutics I. TG Therapeutics объявляет об обновлении исследования фазы 3 UNITY-CLL. 25 сентября 3018 г. http://ir.tgtherapeutics.com/news-releases/news-release-details/tg-therapeutics-announces-update-regarding-unity-cll-phase-3 По состоянию на 15 июля 2019 г.

  • 71.

    Горман С.Д., Кларк М.Р. Гуманизация моноклональных антител для терапии. Semin Immunol. 1990; 2: 457–66.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 72.

    Mountain A, Adair JR. Инженерные антитела для терапии. Biotechnol Genet Eng Rev.1992; 10: 1–142.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 73.

    Queen C, Schneider WP, Selick HE, Payne PW, Landolfi NF, Duncan JF и др. Гуманизированное антитело, связывающееся с рецептором интерлейкина 2. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1989; 86: 10029–33.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 74.

    Чой Й, Хуа С., Сентман С.Л., Акерман М.Э., Бейли-Келлог С. Гуманизация антител с помощью компьютерного дизайна белков на основе структуры. MAbs. 2015; 7: 1045–57.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 75.

    Olimpieri PP, Marcatili P, Tramontano A. Tabhu: инструменты для гуманизации антител. Биоинформатика. 2015; 31: 434–5.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 76.

    Swindells MB, Porter CT, Couch M, Hurst J, Abhinandan K, Nielsen JH, et al. abYsis: интегрированная последовательность и структура антитела — управление, анализ и прогноз. J Mol Biol. 2017; 429: 356–64.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 77.

    Abhinandan KR, Martin ACR. Анализ «степени человечности» последовательностей антител. J Mol Biol. 2007; 369: 852–62.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 78.

    Пелат Т., Бедуэль Х., Риз А.Р., Креннелл С.Дж., Лефранк М.П., ​​Туллиер П. Гуманизация зародышевой линии нечеловеческого антитела приматов, которое нейтрализует токсин сибирской язвы, с помощью in vitro и in Silico Engineering. J Mol Biol. 2008. 384: 1400–7.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 79.

    Thullier P, Huish O, Pelat T, Martin ACR. Человечность последовательностей антител макака. J Mol Biol. 2010; 396: 1439–50.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 80.

    Гао Ш., Хуанг К., Ту Х., Адлер А.С. Оценка человечности моноклональных антител и ее применение. BMC Biotechnol. 2013; 13:55.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 81.

    Ducancel F, Muller BH. Молекулярная инженерия антител для терапевтических и диагностических целей. MAbs. 2012; 4: 445–57.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 82.

    Harding FA, Stickler MM, Razo J, DuBridge RB. Иммуногенность гуманизированных и полностью человеческих антител: остаточная иммуногенность находится в областях CDR. MAbs. 2010; 2: 256–65.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 83.

    Hansel TT, Kropshofer H, Singer T, Mitchell JA, George AJ. Безопасность и побочные эффекты моноклональных антител. Nat Rev Drug Discov. 2010; 9: 325.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 84.

    Вальдманн Х. Моноклональные антитела человека: преимущества гуманизации. Методы Мол биол. 1904; 2019: 1–10.

    Google Scholar

  • 85.

    Rebello PRUB, Hale G, Friend PJ, Cobbold SP, Waldmann H.Ответы антиглобулинов на крысиные и гуманизированные моноклональные антитела кампат-1, используемые для лечения отторжения трансплантата1. Трансплантация. 1999; 68: 1417–149.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 86.

    Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, Robert NJ, Scholl S, Fehrenbacher L, et al. Многонациональное исследование эффективности и безопасности гуманизированных моноклональных антител против HER2 у женщин с метастатическим раком молочной железы со сверхэкспрессией HER2, прогрессирующим после химиотерапии по поводу метастатического заболевания.J Clin Oncol. 1999; 17: 2639–48.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 87.

    Джекиш С., Ким С.Б., Семиглазов В., Меличар Б., Пивот Х, Хилленбах С. и др. Сравнение подкожного и внутривенного введения трастузумаба при HER2-положительном раке молочной железы на ранней стадии: обновленные результаты исследования фазы III HannaH. Энн Онкол. 2015; 26: 320–5.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 88.

    Harding FA, Stickler MM, Razo J, DuBridge RB. Иммуногенность гуманизированных и полностью человеческих антител: остаточная иммуногенность находится в областях CDR. mAbs. 2010; 2: 256–65.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 89.

    Bender NK, Heilig CE, Dröll B, Wohlgemuth J, Armbruster F-P, Heilig B. Иммуногенность, эффективность и побочные эффекты адалимумаба у пациентов с РА. Rheumatol Int. 2007; 27: 269–74.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 90.

    West RL, Zelinkova Z, Wolbink GJ, Kuipers EJ, Stokkers PC, van der Woude CJ. Иммуногенность отрицательно влияет на исход лечения адалимумабом при болезни Крона. Алимент Pharmacol Ther. 2008. 28: 1122–6.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 91.

    Кей Дж., Маттесон Э.Л., Дасгупта Б., Нэш П., Дурез П., Холл С. и др. Голимумаб у пациентов с активным ревматоидным артритом, несмотря на лечение метотрексатом: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с диапазоном доз. Ревматоидный артрит. 2008. 58: 964–75.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 92.

    Пармли С.Ф., Смит Г.П. Отбираемые антителами нитчатые фаговые векторы fd: аффинная очистка генов-мишеней.Ген. 1988. 73: 305–18.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 93.

    Clackson T, Hoogenboom HR, Griffiths AD, Winter G. Получение фрагментов антител с использованием библиотек фагового дисплея. Природа. 1991; 352: 624–8.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 94.

    Воан Т.Дж., Уильямс А.Дж., Притчард К., Осборн Дж.К., Поуп А.Р., Эрншоу Дж.С. и др.Человеческие антитела с суб-наномолярной аффинностью, выделенные из большой библиотеки неиммунизированных фаговых дисплеев. Nat Biotechnol. 1996; 14: 309–14.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 95.

    Breitling F, Dubel S, Seehaus T, Klewinghaus I, Little M. Вектор поверхностной экспрессии для скрининга антител. Ген. 1991; 104: 147–53.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 96.

    Barbas CF, Kang AS, Lerner RA, Benkovic SJ. Сборка комбинаторных библиотек антител на фаговых поверхностях: сайт гена III. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1991; 88: 7978–82.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 97.

    Nixon AE, Sexton DJ, Ladner RC. Лекарства, полученные на основе фагового дисплея: от идентификации кандидатов до клинической практики. MAbs. 2014; 6: 73–85.

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 98.

    Sheets MD, Amersdorfer P, Finnern R, Sargent P, Lindqvist E, Schier R, et al. Эффективное конструирование большой библиотеки неиммунных фаговых антител: получение одноцепочечных человеческих антител с высоким сродством к белковым антигенам. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1998; 95: 6157–62.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 99.

    Лу Р.М., Чанг Ю.Л., Чен М.С., Ву Х.С. Одноцепочечные наночастицы, конъюгированные с антителом против c-Met, для нацеленной на опухоль визуализации и доставки лекарств in vivo.Биоматериалы. 2011; 32: 3265–74.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 100.

    Брэдбери АРМ, Сидху С., Дюбель С., Маккафферти Дж. Помимо естественных антител: сила технологий отображения in vitro. Nat Biotechnol. 2011; 29: 245–54.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 101.

    Лернер Р.А. Библиотеки комбинаторных антител: новые достижения, новые иммунологические идеи.Nat Rev Immunol. 2016; 16: 498–508.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 102.

    Weber M, Bujak E, Putelli A, Villa A, Matasci M, Gualandi L, et al. Высокофункциональная синтетическая библиотека фагового дисплея, содержащая более 40 миллиардов клонов человеческих антител. PLoS One. 2014; 9: e100000.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 103.

    Ли Т.Й., Ву Х.С., Цао Т.С. и Линь В. Fountain Biopharma Inc., правопреемник. Антитела к интерлейкину-6 Патент США 9 234035. 2016 12 января.

  • 104.

    Ву ХК, Лу Р.М., Чиу Сиу, Лю И.Дж. и Чанг Ю.Л .; Academia Sinica, правопреемник. Антитело против рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR2) и способы его применения для обнаружения VEGFR2 и для ингибирования роста опухоли, ангиогенеза опухоли и / или индукции цитотоксичности раковых клеток. Патент США US 10,196,447. 2018 5 февраля.

  • 105.

    de Haard HJ, van Neer N, Reurs A, Hufton SE, Roovers RC, Henderikx P и др. Большая фаговая библиотека неиммунизированных человеческих Fab-фрагментов, которая позволяет быстро выделять и кинетический анализ высокоаффинных антител. J Biol Chem. 1999; 274: 18218–30.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 106.

    Knappik A, Ge L, Honegger A, Pack P, Fischer M, Wellnhofer G, et al. Полностью синтетические библиотеки комбинаторных антител человека (HuCAL) на основе модульных консенсусных каркасов и CDR, рандомизированных с помощью тринуклеотидов.J Mol Biol. 2000. 296: 57–86.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 107.

    Роте С., Урлингер С., Лонинг С., Праслер Дж., Старк Ю., Ягер У. и др. Библиотека комбинаторных антител человека HuCAL GOLD сочетает в себе диверсификацию всех шести CDR в соответствии с естественной иммунной системой с новым методом отображения для эффективного отбора высокоаффинных антител. J Mol Biol. 2008; 376: 1182–200.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 108.

    Chan CE, Lim AP, MacAry PA, Hanson BJ. Роль фагового дисплея в открытии терапевтических антител. Int Immunol. 2014; 26: 649–57.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 109.

    Чан С.Э., Чан А.Х., Лим А.П., Хансон Б.Дж. Сравнение эффективности отбора антител из полусинтетических scFv и неиммунных библиотек фаговых дисплеев Fab против белков-мишеней для быстрой разработки диагностических иммуноанализов. J Immunol Methods.2011; 373: 79–88.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 110.

    Wrublewski DT. Анализ для научных библиотекарей Нобелевской премии по химии 2018 г .: Направленная эволюция ферментов и фаговый дисплей пептидов и антител. Sci Technol Libr. 2019: 1–19.

  • 111.

    Батлле Э., Клеверс Х. Снова о раковых стволовых клетках. Nat Med. 2017; 23: 1124.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 112.

    Swaminathan SK, Niu L, Waldron N, Kalscheuer S, Zellmer DM, Olin MR, et al. Идентификация и характеристика нового scFv, распознающего CD133 человека и мыши. Drug Deliv Transl Res. 2013; 3: 143–51.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 113.

    Нильвебрант Дж., Куку Дж., Бьоркелунд Х., Нестор М. Отбор и характеризация in vitro человеческих фрагментов CD44v6-связывающих антител. Biotechnol Appl Biochem.2012; 59: 367–80.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 114.

    Баскар С., Сущак Дж. М., Самия И., Сринивасан Р., Чайлдс Р. В., Павлетич С. З. и др. Лекарственное средство с человеческими моноклональными антителами и платформа для открытия мишеней для В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза на основе аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и фагового дисплея. Кровь. 2009. 114: 4494–502.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 115.

    Zhu X, Bidlingmaier S, Hashizume R, James CD, Berger MS, Liu B. Идентификация интернализующих одноцепочечных антител человека, нацеленных на клетки сферы опухоли головного мозга. Mol Cancer Ther. 2010; 9: 2131–41.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 116.

    Ларсен С.А., Мелдгаард Т., Фридриксдоттир А.Дж., Ликкемарк С., Поулсен П.С., Овергаард Л.Ф. и др. Выбор антитела, специфичного для субпопуляции рака молочной железы, с использованием фагового дисплея на срезах ткани.Immunol Res. 2015; 62: 263–72.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 117.

    Sun Y, Shukla GS, Weaver D, Pero SC, Krag DN. Селекция фагового дисплея на гистологических препаратах опухолей с помощью лазерной микродиссекции. J Immunol Methods. 2009; 347: 46–53.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 118.

    Ларсен С.А., Мелдгаард Т., Ликкемарк С., Мандруп О.А., Кристенсен П.Отбор антител, специфичных к клеточному типу, на срезах тканей с использованием фагового дисплея. J Cell Mol Med. 2015.

  • 119.

    Su Y, Bidlingmaier S, Lee N-K, Liu B. Объедините выбор библиотеки фаговых антител на образцах тканей пациентов с микродиссекцией лазерного захвата для идентификации новых человеческих антител, нацеленных на клинически значимые опухолевые антигены. В: Хуст М., Лим Т.С., редакторы. Фаговый дисплей: методы и протоколы. Нью-Йорк: Springer New York; 2018. с. 331–47.

    Глава Google Scholar

  • 120.

    Weiner GJ. Создание лучших терапевтических препаратов на основе моноклональных антител. Нат Рев Рак. 2015; 15: 361–70.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 121.

    Розенблюм Д., Джоши Н., Тао В., Карп Дж. М., Пир Д. Прогресс и проблемы в направлении адресной доставки лекарственных средств против рака. Nat Commun. 2018; 9: 1410.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 122.

    Караччоло Г. Липосомальные наномедицины, одобренные клинически: уроки, извлеченные из биомолекулярной короны. Наноразмер. 2018; 10: 4167–72.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 123.

    Бесерил Б., Поул М.А., Маркс Дж. Д.. К отбору интернализующих антител из фаговых библиотек. Biochem Biophys Res Commun. 1999; 255: 386–93.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 124.

    Рот А., Драммонд, округ Колумбия, Конрад Ф, Хейс М.Э., Кирпотин Д.Б., Бенц С.К. и др. Опосредованная одноцепочечным антителом анти-CD166 внутриклеточная доставка липосомальных препаратов к клеткам рака простаты. Mol Cancer Ther. 2007; 6: 2737–46.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 125.

    Маруяма Т., Паррен П.В., Санчес А., Ренсинк И., Родригес Л.Л., Хан А.С. и др. Рекомбинантные человеческие моноклональные антитела к вирусу Эбола. J Infect Dis. 1999; 179 (Приложение 1): S235–9.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 126.

    Flego M, Di Bonito P, Ascione A, Zamboni S, Carattoli A, Grasso F, et al. Создание фрагментов человеческих антител, распознающих отдельные эпитопы нуклеокапсидного (N) белка SARS-CoV с использованием подхода фагового дисплея. BMC Infect Dis. 2005; 5: 73.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 127.

    Кан X, Ян Б.А., Ху Y, Чжао Х., Сюн В., Ян И и др. Человеческие нейтрализующие Fab-молекулы против коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома, генерируемого фаговым дисплеем. Clin Vacc Immunol: CVI. 2006; 13: 953–7.

    CAS Статья Google Scholar

  • 128.

    Мараско В.А., Суи Дж. Рост и потенциал терапевтических средств противовирусными моноклональными антителами человека. Nat Biotechnol. 2007; 25: 1421–34.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 129.

    Лернер РА. Изготовление иммунитета к болезням в пробирке: волшебная пуля реализована. Angew Chem Int Ed. 2006; 45: 8106–25.

    CAS Статья Google Scholar

  • 130.

    Чжан Х, Ци Х, Чжан Кью, Цзэн Х, Ши З, Цзинь Цзинь и др. Одноцепочечное Fv-антитело человека 4F5, распознающее консервативный эпитоп HA1, обладает широкой нейтрализующей способностью против вирусов гриппа A H5N1 различных клад. Антивир Рес 2013; 99: 91–9.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 131.

    Kashyap AK, Steel J, Oner AF, Dillon MA, Swale RE, Wall KM, et al. Комбинаторные библиотеки антител от выживших после вспышки птичьего гриппа H5N1 в Турции раскрывают стратегии нейтрализации вируса. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2008; 105: 5986–91.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 132.

    Chen Z, Wang J, Bao L, Guo L, Zhang W., Xue Y, et al. Человеческие моноклональные антитела, нацеленные на гликопротеин гемагглютинина, могут нейтрализовать вирус гриппа H7N9.Nat Commun. 2015; 6.

  • 133.

    Ван Дж., Чен З., Бао Л., Чжан В., Сюэ И, Панг Х и др. Характеристика двух человеческих моноклональных антител, нейтрализующих вирусы гриппа A H7N9. J Virol. 2015.

  • 134.

    Коттен М., Уотсон С.Дж., Зумла А.И., Makhdoom HQ, Палсер А.Л., Онг С.Х. и др. Распространение, циркуляция и эволюция коронавируса ближневосточного респираторного синдрома. mBio. 2014; 5.

  • 135.

    Тан XC, Agnihothram SS, Jiao Y, Stanhope J, Graham RL, Peterson EC, et al.Идентификация нейтрализующих антител человека против БВРС-КоВ и их роль в адаптивной эволюции вируса. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2014; 111: E2018 – E26.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 136.

    Lim CC, Woo PCY, Lim TS. Разработка стратегии панорамирования фагового дисплея с использованием сырых антигенов: выделение человеческих антител к нуклеопротеину БВРС-КоВ. Научный доклад 2019; 9: 6088.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 137.

    Уокер Л.М., Бертон ДР. Пассивная иммунотерапия вирусных инфекций: в бой вступают «суперантитела». Nat Rev Immunol. 2018; 18: 297–308.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 138.

    Кеннеди П.Дж., Оливейра С., Гранха П.Л., Сарменто Б. Моноклональные антитела: технологии для ранних открытий и инженерии. Crit Rev Biotechnol. 2018; 38: 394–408.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 139.

    Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, Moreland LW, Weisman MH, Birbara CA и др. Адалимумаб, полностью человеческое моноклональное антитело против фактора некроза опухоли альфа, для лечения ревматоидного артрита у пациентов, принимающих одновременно метотрексат: исследование ARMADA. Ревматоидный артрит. 2003. 48: 35–45.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 140.

    Линдсли CW. Прогнозы и статистика самых продаваемых лекарств в мире и США в 2018 году и прогноз на 2024 год.ACS Chem Neurosci. 2019; 10: 1115.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 141.

    Эдвардс Б.М., Бараш С.К., Мейн С.Х., Чой Г.Х., Минтер Р., Ульрих С. ​​и др. Замечательная гибкость репертуара человеческих антител; выделение более тысячи различных антител к одному белку BLyS. J Mol Biol. 2003. 334: 103–18.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 142.

    Sanz I, Yasothan U, Kirkpatrick P. Belimumab. Nat Rev Drug Discov. 2011; 10: 335.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 143.

    Димитров Д.С., Маркс Ю.Д. Терапевтические антитела: текущее состояние и будущие тенденции — скоро ли смена парадигмы? Методы Мол биол. 2009; 525: 1-27 xiii.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 144.

    Диас-Серрано А., Санчес-Торре А., Пас-Арес Л. Нецитумумаб для лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого. Будущее Онкол. 2019; 15: 705–16.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 145.

    Arrieta O, Zatarain-Barron ZL, Cardona AF, Carmona A, Lopez-Mejia M. Рамуцирумаб в лечении немелкоклеточного рака легких. Экспертное мнение Drug Saf. 2017; 16: 637–44.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 146.

    Aprile G, Ferrari L, Cremolini C, Bergamo F, Fontanella C, Battaglin F и др. Рамуцирумаб для лечения рака желудка, колоректальной аденокарциномы и других злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта. Эксперт Rev Clin Pharmacol. 2016; 9: 877–85.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 147.

    Лу Д., Хименес Х, Чжан Х., Болен П., Витте Л., Чжу З. Отбор высокоаффинных нейтрализующих антител человека к VEGFR2 из большой библиотеки фаговых дисплеев антител для антиангиогенезной терапии.Int J Cancer. 2002; 97: 393–9.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 148.

    Лу Д., Шен Дж., Вил М.Д., Чжан Х., Хименес Х, Болен П. и др. Приспособление отбора in vitro для пикомолярного аффинного человеческого антитела, направленного против рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов, для повышения нейтрализующей активности. J Biol Chem. 2003; 278: 43496–507.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 149.

    Frenzel A, Schirrmann T, Hust M. Человеческие антитела, полученные на основе фагового дисплея, в клинической разработке и терапии. MAbs. 2016; 8: 1177–94.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 150.

    Boyerinas B, Jochems C, Fantini M, Heery CR, Gulley JL, Tsang KY, et al. Антитело-зависимая клеточная цитотоксическая активность нового анти-PD-L1-антитела Авелумаб (MSB0010718C) на опухолевых клетках человека. Cancer Immunol Res.2015.

  • 151.

    Rodriguez-Vida A, Bellmunt J. Avelumab для лечения уротелиального рака. Эксперт Rev Anticancer Ther. 2018; 18: 421–9.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 152.

    Бенсон Дж., Каннингем М., Дучала С., Джайлз-Комар Дж. М., Луо Дж., Рицизин М.А. и др .; Janssen Biotech Inc., правопреемник. Антитела против IL-23, композиции, методы и применение. Патент США US7807414B2. 2009.

  • 153.

    Бенсон Дж., Картон Дж., Каннингем М., Орловский Ю.И., Раухенбергер Р. и Свит Р.; Janssen Biotech Inc., правопреемник. Композиции антител против IL-23. Патент США US9714287B2. 2016.

  • 154.

    Мачадо А., Торрес Т. Гуселкумаб для лечения псориаза. Биопрепараты. 2018; 32: 119–28.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 155.

    Борк К., Менг Г., Штаубах П., Хардт Дж. Наследственный ангионевротический отек: новые данные о симптомах, пораженных органах и течении.Am J Med. 2006; 119: 267–74.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 156.

    Чикарди М., Банерджи А., Брачо Ф., Мальбран А., Розенкранц Б., Ридл М. и др. Икатибант, новый антагонист рецепторов брадикинина, при наследственном ангионевротическом отеке. N Engl J Med. 2010; 363: 532–41.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 157.

    Busse PJ, Farkas H, Banerji A, Lumry WR, Longhurst HJ, Sexton DJ, et al.Ланаделумаб для профилактического лечения наследственного ангионевротического отека с дефицитом ингибитора C1: обзор доклинических исследований и исследований фазы I. BioDrugs. 2019; 33: 33–43.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 158.

    Сюй С., Суй Дж., Тао Х, Чжу К., Мараско, Вашингтон. Антитела против CXCR4 человека претерпевают замену VH, проявляют функциональную сульфатирование V-области и определяют антигенную гетерогенность CXCR4. J Immunol. 2007. 179: 2408–18.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 159.

    Шихан Дж. И Мараско В.А. Дисплей фагов и дрожжей. Microbiol Spectr. 2015; 3: Эйд-0028-2014.

  • 160.

    Bradbury AR, Marks JD. Антитела из библиотек фаговых антител. J Immunol Methods. 2004; 290: 29–49.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 161.

    Джонс А.Р., Штутц С.К., Чжоу Й., Маркс Д.Д., Шуста Е.В.Идентификация селективных одноцепочечных фрагментов антител через гематоэнцефалический барьер. Biotechnol J. 2014; 9: 664–74.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 162.

    Брюггеманн М., Осборн М.Дж., Ма Б., Хайр Дж., Авис С., Лундстром Б. и др. Продукция человеческих антител у трансгенных животных. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2015; 63: 101–8.

    CAS Статья Google Scholar

  • 163.

    Осборн MJ, Ma B, Avis S, Binnie A, Dilley J, Yang X и др. Антитела IgG с высоким сродством развиваются естественным образом у крыс с нокаутом по Ig, несущих локусы человеческого IgH / Igkappa / Iglambda зародышевой линии, несущие участок CH крысы. J Immunol. 2013; 190: 1481–90.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 164.

    Ли ЕС, Лян К., Али Х., Бейлисс Л., Бисли А., Блумфилд-Гердес Т. и др. Полная гуманизация локусов иммуноглобулинов мыши делает возможным эффективное открытие терапевтических антител.Nat Biotechnol. 2014; 32: 356–63.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 165.

    Мерфи А.Дж., Макдональд Л.Е., Стивенс С., Кароу М., Дор А.Т., Побурский К. и др. Мыши с мегабазной гуманизацией своих генов иммуноглобулинов вырабатывают антитела так же эффективно, как и нормальные мыши. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2014; 111: 5153–8.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 166.

    Alt FW, Кейт Блэкуэлл Т., Янкопулос Г.Д. Гены иммуноглобулинов у трансгенных мышей. Тенденции Genet. 1985; 1: 231–6.

    CAS Статья Google Scholar

  • 167.

    Брюггеманн М., Каски Х.М., Тил С., Вальдманн Х., Уильямс Г.Т., Сурани М.А. и др. Репертуар моноклональных антител с тяжелыми цепями человека от трансгенных мышей. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1989; 86: 6709–13.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 168.

    Тейлор Л.Д., Кармак С.Е., Шрамм С.Р., Машайех Р., Хиггинс К.М., Куо С.К. и др. Трансгенная мышь, которая экспрессирует множество иммуноглобулинов тяжелой и легкой цепей человека. Nucleic Acids Res. 1992; 20: 6287–95.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 169.

    Чен Дж., Трунстин М., Альт Ф.В., Янг Ф., Курахара С., Лоринг Дж. Ф. и др. Перестройка гена иммуноглобулина у мышей с дефицитом В-клеток, вызванная направленной делецией локуса JH.Int Immunol. 1993; 5: 647–56.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 170.

    Чен Дж., Трунстин М., Курахара С., Янг Ф., Куо С.Ч., Сюй Й. и др. Развитие В-клеток у мышей, у которых отсутствует один или оба гена легкой цепи каппа иммуноглобулина. EMBO J. 1993; 12: 821–30.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 171.

    Davies NP, Rosewell IR, Richardson JC, Cook GP, Neuberger MS, Brownstein BH, et al.Создание мышей, экспрессирующих легкие цепи антител человека, путем введения искусственной хромосомы дрожжей, содержащей центральную область локуса каппа иммуноглобулина человека. Биотехнология (N Y). 1993; 11: 911–4.

    CAS Google Scholar

  • 172.

    Choi TK, Hollenbach PW, Pearson BE, Ueda RM, Weddell GN, Kurahara CG, et al. Трансгенные мыши, содержащие фрагмент гена иммуноглобулина тяжелой цепи человека, клонированный в искусственной хромосоме дрожжей.Нат Жене. 1993; 4: 117–23.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 173.

    Якобовиц А., Амадо Р.Г., Ян Х, Роскос Л., Шваб Г. От технологии XenoMouse до панитумумаба, первого полностью человеческого антитела, полученного от трансгенных мышей. Nat Biotechnol. 2007; 25: 1134–43.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 174.

    Хоффман В., Лаккис Ф.Г., Чаласани Г.В-клетки, антитела и многое другое. Clin J Am Soc Nephrol. 2016; 11: 137–54.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 175.

    Диаз М., Казали П. Соматическая гипермутация иммуноглобулина. Curr Opin Immunol. 2002; 14: 235–40.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 176.

    Nimmerjahn F, Ravetch JV. Fc-рецепторы как регуляторы иммунитета.Adv Immunol. 2007; 96: 179–204.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 177.

    Tyagi P. Недавние результаты и продолжающиеся испытания панитумумаба (ABX-EGF), полностью человеческого антитела против рецептора эпидермального фактора роста, при метастатическом колоректальном раке. Clin Colorectal Cancer. 2005; 5: 21–3.

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 178.

    Den Broeder, Alfons, et al. Одноразовое плацебо-контролируемое исследование полностью человеческого антитела против фактора некроза опухоли-альфа адалимумаба (D2E7) у пациентов с ревматоидным артритом. J Rheumatol. 2002. 29 (11): 2288–98.

  • 179.

    Тьяги, Прита, Чу Э, Джайн В.К. Недавние результаты и продолжающиеся испытания панитумумаба (ABXEGF), полностью человеческого антитела против рецептора эпидермального фактора роста, при метастатическом колоректальном раке. Clin Colorectal Cancer. 2005; 5 (1): 21–23.

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 180.

    Дин, Чанхай. Белимумаб, человеческое моноклональное антитело против BLyS для потенциального лечения воспалительных аутоиммунных заболеваний. Экспертное мнение Biol Ther. 2008. 8 (11): 1805–14.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 181.

    Крупицкая, Елена, Вакели ГА. Рамуцирумаб, полностью человеческое mAb к трансмембранной сигнальной тирозинкиназе VEGFR-2 для потенциального лечения рака. Curr Opin исследует наркотики.2009. 10 (6): 597–605.

  • 182.

    Kuenen, Bart, et al. Фармакологическое исследование фазы I нецитумумаба (IMC-11F8), полностью человеческого моноклонального антитела IgG1, направленного против EGFR, у пациентов с запущенными солидными злокачественными новообразованиями. Clin Cancer Res. 2010. 16 (6): 1915–23.

  • 183.

    Макдермотт, Дэвид Ф. и др. Атезолизумаб, антитело против лиганда 1 запрограммированной смерти, при метастатической почечно-клеточной карциноме: долгосрочная безопасность, клиническая активность и иммунные корреляты из исследования фазы Ia.J Clin Oncol. 2016; 34 (8): 833–42.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 184.

    Boyerinas, Benjamin, et al. Зависимая от антител цитотоксическая активность нового антитела против PD-L1 авелумаба (MSB0010718C) в отношении опухолевых клеток человека. Cancer Immun Res. 2015; 3 (10): 1148–57.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 185.

    Sofen, Howard, et al. Гуселкумаб (IL-23-специфическое mAb) демонстрирует клинический и молекулярный ответ у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени. J Allergy Clin Immunol. 2014; 133 (4): 1032–40.

  • 186.

    Аль-Салама, Заина Т. Эмапалумаб: первое глобальное одобрение. Наркотики. 2019; 79 (1): 99–103.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 187.

    Крейтман, Роберт Дж. И др. Моксетумомаб пасудотокс при рецидивирующем / рефрактерном волосатоклеточном лейкозе.Лейкемия. 2018; 32 (8): 1768.

  • 188.

    Берарди Р., Онофри А., Пистелли М., Маккарони Е., Скартоцци М., Пьерантони С. и др. Панитумумаб: доказательства его использования при лечении метастатического колоректального рака. Core Evid. 2010; 5: 61–76.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 189.

    Wong IT, Shojania K, Dutz J, Tsao NW. Клинико-экономический обзор секукинумаба при бляшечном псориазе средней и тяжелой степени.Эксперт Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2016; 16: 153–66.

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 190.

    Гибни Г.Т., Хамид О., Луцки Дж., Ольшански А.Дж., Митчелл Т.С., Гаевски Т.Ф. и др. Фаза 1/2 исследования эпакадостата в комбинации с ипилимумабом у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой. J Immunother Cancer. 2019; 7: 80.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 191.

    Brahmer JR, Hammers H, Lipson EJ. Ниволумаб: нацелен на PD-1 для усиления противоопухолевого иммунитета. Будущее Онкол. 2015; 11: 1307–26.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 192.

    Adedokun OJ, Xu Z, Gasink C, Jacobstein D, Szapary P, Johanns J, et al. Фармакокинетика и взаимосвязь между воздействием и ответом устекинумаба у пациентов с болезнью Крона. Гастроэнтерология. 2018; 154: 1660–71.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 193.

    Скотт CT. Мыши с человеческим прикосновением. Nat Biotechnol. 2007; 25: 1075–7.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 194.

    Legouffe E, Liautard J, Gaillard JP, Rossi JF, Wijdenes J, Bataille R, et al. Ответ человеческого антимышиного антитела на инъекцию мышиных моноклональных антител против IL-6. Clin Exp Immunol. 1994; 98: 323–329.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 195.

    Аман П., Элин-Хенрикссон Б., Кляйн Г. Чувствительность нормальных популяций В-лимфоцитов человека к вирусу Эпштейна-Барра. J Exp Med. 1984; 159: 208–20.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 196.

    Traggiai E, Becker S, Subbarao K, Kolesnikova L, Uematsu Y, Gismondo MR, et al. Эффективный метод получения человеческих моноклональных антител из В-клеток памяти: эффективная нейтрализация коронавируса SARS. Nat Med.2004; 10: 871–5.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 197.

    Bonsignori M, Hwang KK, Chen X, Tsao CY, Morris L, Gray E, et al. Анализ клональной линии передачи конформационных эпитопов V2 / V3 оболочки ВИЧ-1 широко нейтрализующих антител и их предполагаемых немутантных общих предков. J Virol. 2011; 85: 9998–10009.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 198.

    Купперс Р., Чжао М., Хансманн М.Л., Раевски К. Отслеживание развития В-клеток в зародышевых центрах человека путем молекулярного анализа отдельных клеток, взятых из гистологических срезов. EMBO J. 1993; 12: 4955–67.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 199.

    Смит К., Гарман Л., Враммерт Дж., Чжэн Нью-Йорк, Капра Дж. Д., Ахмед Р. и др. Быстрое образование полностью человеческих моноклональных антител, специфичных к вакцинирующему антигену.Nat Protoc. 2009. 4: 372–84.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 200.

    Обиакор Х., Сегал Д., Дассо Дж. Ф., Боннер Р.Ф., Малекафзали А., Маг Р.Г. Сравнение методов микродиссекции с помощью гидравлического и лазерного захвата для сбора единичных В-клеток, ПЦР и секвенирования антитела VDJ. Анальная биохимия. 2002. 306: 55–62.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 201.

    Тиллер Т., Меффре Э., Юрасов С., Цуйджи М., Нуссенцвейг М.С., Вардеманн Х. Эффективная генерация моноклональных антител из единичных В-клеток человека с помощью ОТ-ПЦР одиночных клеток и клонирования экспрессионного вектора. J Immunol Methods. 2008; 329: 112–24.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 202.

    Вардеманн Х., Юрасов С., Шефер А., Янг Дж. В., Меффре Э., Нуссенцвейг М.С. Преобладающая продукция аутоантител ранними предшественниками В-клеток человека.Наука. 2003. 301: 1374–7.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 203.

    Lagerkvist AC, Furebring C, Borrebaeck CA. Отдельные антигенспецифические В-клетки, используемые для генерации Fab-фрагментов с использованием CD40-опосредованной амплификации или прямого клонирования ПЦР. Биотехники. 1995; 18: 862–9.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 204.

    Battye FL, Light A, Tarlinton DM.Сортировка и клонирование отдельных клеток. J Immunol Methods. 2000; 243: 25–32.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 205.

    Scheid JF, Mouquet H, Feldhahn N, Walker BD, Pereyra F, Cutrell E, et al. Метод идентификации связывания gp140 ВИЧ В-клеток памяти в крови человека. J Immunol Methods. 2009; 343: 65–7.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 206.

    Herzenberg LA, Parks D, Sahaf B, Perez O, Roederer M, Herzenberg LA. История и будущее сортировщика клеток с активацией флуоресценции и проточной цитометрии: взгляд из Стэнфорда. Clin Chem. 2002; 48: 1819–27.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 207.

    Лундквист А., Хорлинг Дж., Атлин Л., Розен А., Никлассон Б. Нейтрализация человеческих моноклональных антител против вируса Пуумала, возбудителя эпидемической нефропатии: новый метод с использованием покрытых антигеном магнитных шариков для выделения специфических В-клеток.J Gen Virol. 1993; 74 (Pt 7): 1303–10.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 208.

    Correa I, Ilieva KM, Crescioli S, Lombardi S, Figini M, Cheung A, et al. Оценка антиген-конъюгированных флуоресцентных шариков для идентификации антиген-специфичных В-клеток. Фронт Иммунол. 2018; 9: 493.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 209.

    Weitkamp JH, Kallewaard N, Kusuhara K, Feigelstock D., Feng N, Greenberg HB, et al. Получение рекомбинантных человеческих моноклональных антител к ротавирусу из единичных антиген-специфичных В-клеток, отобранных с помощью флуоресцентных вирусоподобных частиц. J Immunol Methods. 2003. 275: 223–37.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 210.

    Wu X, Yang ZY, Li Y, Hogerkorp CM, Schief WR, Seaman MS, et al. Рациональный дизайн оболочки позволяет идентифицировать широко нейтрализующие человеческие моноклональные антитела к ВИЧ-1.Наука. 2010. 329: 856–61.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 211.

    Scheid JF, Mouquet H, Feldhahn N, Seaman MS, Velinzon K, Pietzsch J, et al. Широкое разнообразие нейтрализующих антител, выделенных из В-клеток памяти у ВИЧ-инфицированных. Природа. 2009; 458: 636–40.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 212.

    Smith SA, de Alwis AR, Kose N, Jadi RS, de Silva AM, Crowe JE Jr. Изоляция B-клеток памяти, специфичных для вируса денге, с живым вирусным антигеном от людей после естественного заражения выявляет присутствие различных новых функциональных групп клоны антител. J Virol. 2014; 88: 12233–41.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 213.

    Woda M, Friberg H, Currier JR, Srikiatkhachorn A, Macareo LR, Green S, et al.Динамика В-клеток, специфичных к вирусу денге (DENV), в ответ на инфекции серотипа 1 DENV, с использованием проточной цитометрии с мечеными вирионами. J Infect Dis. 2016; 214: 1001–9.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 214.

    Coronella JA, Telleman P, Truong TD, Ylera F, Junghans RP. Амплификация IgG VH и VL (Fab) из одиночных человеческих плазматических клеток и В-клеток. Nucleic Acids Res. 2000; 28: E85.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 215.

    Враммерт Дж., Смит К., Миллер Дж., Лэнгли В.А., Кокко К., Ларсен С. и др. Быстрое клонирование высокоаффинных моноклональных антител человека против вируса гриппа. Природа. 2008; 453: 667–71.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 216.

    Джин А., Одзава Т., Тадзири К., Обата Т., Кондо С., Киношита К. и др. Быстрый и эффективный метод манипуляции с отдельными клетками для скрининга антиген-специфических антител-секретирующих клеток периферической крови человека.Nat Med. 2009; 15: 1088–92.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 217.

    Love JC, Ronan JL, Grotenbreg GM, van der Veen AG, Ploegh HL. Метод микрогравирования для быстрого отбора отдельных клеток, продуцирующих антиген-специфические антитела. Nat Biotechnol. 2006; 24: 703–7.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 218.

    Огунний А.О., Стори К.М., Папа Э., Гиллен Э., Лав Дж.Скрининг отдельных гибридом методом микрогравировки для обнаружения моноклональных антител. Nat Protoc. 2009; 4: 767–82.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 219.

    Тадзири К., Киши Х., Токимицу Й., Кондо С., Одзава Т., Киношита К. и др. Клеточно-микроматричный анализ антиген-специфических В-клеток: анализ экспрессии и специфичности рецептора антигена в отдельных клетках. Цитометрия А. 2007; 71: 961–7.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 220.

    Tokimitsu Y, Kishi H, Kondo S, Honda R, Tajiri K, Motoki K и др. Анализ отдельных лимфоцитов с помощью чипа с микролунками. Цитометрия А. 2007; 71: 1003–10.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 221.

    Smith K, Crowe SR, Garman L, Guthridge CJ, Muther JJ, McKee E, et al. Человеческие моноклональные антитела, полученные после вакцинации AVA, обеспечивают нейтрализацию, блокируя расщепление фурина, но не предотвращая олигомеризацию.Вакцина. 2012; 30: 4276–83.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 222.

    Чи Х, Ли Дж., Лю В., Ван Х, Инь К., Лю Дж. И др. Получение и характеристика человеческих моноклональных антител, направленных на защитный антиген сибирской язвы, после вакцинации вакциной с рекомбинантным защитным антигеном. Clin Vacc Immunol: CVI. 2015; 22: 553–60.

    CAS Статья Google Scholar

  • 223.

    Рудкин Ф.М., Разиунайте И., Уоркман Х., Эссоно С., Бельмонте Р., МакКаллум Д.М. и др. Моноклональные антитела против Candida, полученные из единичных человеческих В-клеток, усиливают фагоцитоз и защищают от диссеминированного кандидоза. Nat Commun. 2018; 9: 5288.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 224.

    Cox KS, Tang A, Chen Z, Horton MS, Yan H, Wang XM, et al. Быстрое выделение нейтрализующих денге антител из отсортированных по единичным клеткам антиген-специфических культур В-клеток памяти человека.MAbs. 2016; 8: 129–40.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 225.

    Иидзука А., Комияма М., Тай С., Осита С., Курусу А., Куме А. и др. Идентификация антигенспецифических человеческих моноклональных антител цитомегаловируса (CMV) pp65 с использованием клонирования гена одного антитела на основе В-клеток от пациентов с меланомой. Immunol Lett. 2011; 135: 64–73.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 226.

    Tian C, Luskin GK, Dischert KM, Higginbotham JN, Shepherd BE, Crowe JE Jr. Иммунодоминантность генного сегмента антитела Vh2–46 в первичном репертуаре ротавирус-специфических В-клеток человека снижается в компартменте памяти посредством соматической мутации недоминантные клоны. J Immunol. 2008. 180: 3279–88.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 227.

    Ди Ниро Р., Месин Л., Раки М., Чжэн Нью-Йорк, Лунд-Йохансен Ф., Лундин К. Э. и др.Быстрое образование ротавирус-специфических моноклональных антител человека из слизистой оболочки тонкого кишечника. J Immunol. 2010; 185: 5377–83.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 228.

    Bailey MJ, Duehr J, Dulin H, Broecker F, Brown JA, Arumemi FO и др. Человеческие антитела, нацеленные на NS1 вируса Зика, обеспечивают защиту от болезни на мышиной модели. Nat Commun. 2018; 9: 4560.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 229.

    Буши Р.Т., Муди М.А., Найсли Н.Л., Хейнс Б.Ф., Алам С.М., Кейр С.Т. и др. Терапевтическое антитело против рака, полученное из одиночных В-клеток человека. Cell Rep. 2016; 15: 1505–13.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 230.

    Корти Д., Мисаси Дж., Мулангу С., Стэнли Д.А., Канекио М., Воллен С. и др. Защитная монотерапия против летальной инфекции вируса Эбола с помощью мощно нейтрализующего антитела. Наука. 2016; 351: 1339–42.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 231.

    Риджал П., Элиас С.К., Мачадо С.Р., Сяо Дж., Шимански Л., О’Дауд В. и др. Терапевтические моноклональные антитела против инфекции вируса Эбола, полученные от вакцинированных людей. Cell Rep. 2019; 27: 172–86 e7.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 232.

    Борнхольдт З.А., Тернер Х.Л., Мурин С.Д., Ли В., Сок Д., Судерс Калифорния и др.Выделение мощных нейтрализующих антител от человека, пережившего вспышку вируса Эбола в 2014 году. Наука. 2016; 351: 1078–83.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 233.

    Awi NJ, Teow SY. Антитело-опосредованная терапия против ВИЧ / СПИДа: где мы сейчас находимся? J Pathog. 2018; 2018: 8724549.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 234.

    Ногалес А., Пипенбринк М.С., Ван Дж., Ортега С., Басу М., Фусиле К.Ф. и др. Высокоэффективное и широко нейтрализующее человеческое моноклональное антитело против гриппа h2. Научный доклад 2018; 8: 4374.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 235.

    Fu Y, Zhang Z, Sheehan J, Avnir Y, Ridenour C, Sachnik T. и др. Широко нейтрализующие антитела против гриппа демонстрируют постоянную способность гемагглютинин-специфических В-клеток памяти к эволюции.Nat Commun. 2016; 7: 12780.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 236.

    Накамура Г., Чай Н., Парк С., Чианг Н., Лин З, Чиу Х и др. Метод обогащения плазмобластов человека in vivo позволяет быстро идентифицировать терапевтические антитела против гриппа А. Клеточный микроб-хозяин. 2013; 14: 93–103.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 237.

    Чай Н., Свем Л. Р., Парк С., Накамура Г., Чианг Н., Эстевес А. и др. Широко защитное терапевтическое антитело против вируса гриппа B с двумя механизмами действия. Nat Commun. 2017; 8: 14234.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 238.

    Gilman MS, Castellanos CA, Chen M, Ngwuta JO, Goodwin E, Moin SM, et al. Быстрое профилирование репертуаров антител к RSV из В-клеток памяти естественно инфицированных взрослых доноров.Sci Immunol. 2016; 1.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 239.

    Goodwin E, Gilman MSA, Wrapp D, Chen M, Ngwuta JO, Moin SM, et al. Младенцы, инфицированные респираторно-синцитиальным вирусом, вырабатывают мощные нейтрализующие антитела, у которых отсутствует соматическая гипермутация. Иммунитет. 2018; 48: 339–49 e5.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 240.

    Дориа-Роуз Н.А., Джойс М.Г. Стратегии управления процессом созревания аффинности антител. Curr Opin Virol. 2015; 11: 137–47.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 241.

    Eisen HN. Повышение аффинности антител: как антитела с низким сродством, продуцируемые на ранних этапах иммунного ответа, сопровождаются антителами с высоким сродством позже и в ответах B-клеток памяти. Cancer Immunol Res. 2014; 2: 381–92.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 242.

    Sliwkowski MX, Mellman I. Терапия антителами при раке. Наука. 2013; 341: 1192–8.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 243.

    Макабе К., Наканиси Т., Цумото К., Танака Ю., Кондо Х., Умецу М. и др. Термодинамические последствия мутаций в остатках зоны нониуса гуманизированного антитела мыши против рецептора эпидермального фактора роста человека, 528.J Biol Chem. 2008. 283: 1156–66.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 244.

    Hoogenboom HR. Отбор и скрининг библиотек рекомбинантных антител. Nat Biotechnol. 2005; 23: 1105–16.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 245.

    Хо М., Крейтман Р.Дж., Онда М., Пастан И. Эволюция антител in vitro, нацеленная на горячие точки зародышевой линии, для повышения активности иммунотоксина против CD22.J Biol Chem. 2005; 280: 607–17.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 246.

    Thie H, Voedisch B, Dübel S, Hust M, Schirrmann T. Созревание сродства с помощью фагового дисплея. В кн .: Димитров А.С., редактор. Терапевтические антитела. Тотова: Humana Press; 2009. с. 309–22.

    Глава Google Scholar

  • 247.

    Steinwand M, Droste P, Frenzel A, Hust M, Dübel S, Schirrmann T.Влияние формата фрагмента антитела на созревание аффинности IgG на основе фагового дисплея. MAbs. 2013; 6: 204–18.

    PubMed Central Статья PubMed Google Scholar

  • 248.

    Low NM, Holliger PH, Winter G. Имитация соматической гипермутации: аффинное созревание антител, отображаемых на бактериофаге, с использованием штамма бактериального мутатора. J Mol Biol. 1996. 260: 359–68.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 249.

    Marks JD. Созревание аффинности антител путем перетасовки цепей. Методы Мол биол. 2004; 248: 327–43.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 250.

    Nielsen UB, Marks JD. Созревание аффинности фаговых антител. В: Clackson T, Lowman HB, редакторы. Фаговый дисплей: практический подход. Оксфорд: издательство Оксфордского университета; 2004. с. 360.

    Google Scholar

  • 251.

    Saunders KO.Концептуальные подходы к модуляции эффекторных функций антител и периода полужизни циркуляции. Фронт Иммунол. 2019; 10: 1296.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 252.

    Келли РФ, Мэн Ю.Г. Способы конструирования и идентификации вариантов IgG1 с улучшенным связыванием FcRn или эффекторной функцией. Методы Мол биол. 2012; 901: 277–93.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 253.

    Лю З., Гунасекаран К., Ван В., Разинков В., Секиров Л., Ленг Е. и др. Асимметричная инженерия Fc значительно усиливает эффекторную функцию антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и стабильность модифицированных антител. J Biol Chem. 2014; 289: 3571–90.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 254.

    Monnet C, Jorieux S, Souyris N, Zaki O, Jacquet A, Fournier N, et al. Комбинированная инженерия глико- и белок-Fc одновременно увеличивает цитотоксичность и время полужизни терапевтического антитела.MAbs. 2014; 6: 422–36.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 255.

    Мимура Ю., Като Т., Салдова Р., О’Флаэрти Р., Идзуми Т., Мимура-Кимура Ю. и др. Инженерия гликозилирования терапевтических антител IgG: проблемы безопасности, функциональности и эффективности. Белковая клетка. 2018; 9: 47–62.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 256.

    Li T, DiLillo DJ, Bournazos S, Giddens JP, Ravetch JV, Wang LX. Модуляция эффекторной функции IgG с помощью Fc-гликановой инженерии. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2017; 114: 3485–90.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 257.

    Chen CL, Hsu JC, Lin CW, Wang CH, Tsai MH, Wu CY, et al. Кристаллическая структура гомогенной гликоформы IgG-Fc с N-гликаном, разработанной для максимизации антителозависимой клеточной цитотоксичности.ACS Chem Biol. 2017; 12: 1335–45.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 258.

    Lin CW, Tsai MH, Li ST, Tsai T.I, Chu KC, Liu YC, et al. Общая структура гликанов иммуноглобулина G для усиления эффекторных функций. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2015; 112: 10611–6.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 259.

    Нери Д.Слияния антитело-цитокин: универсальные продукты для модуляции противоопухолевого иммунитета. Cancer Immunol Res. 2019; 7: 348–54.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 260.

    Бек А., Гетч Л., Дюмонте С., Корвайя Н. Стратегии и проблемы для следующего поколения конъюгатов антитело-лекарственное средство. Nat Rev Drug Discov. 2017; 16: 315.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 261.

    Larson SM, Carrasquillo JA, Cheung N-KV, Press OW. Радиоиммунотерапия опухолей человека. Нат Рев Рак. 2015; 15: 347.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 262.

    Labrijn AF, Janmaat ML, Reichert JM, Parren PWHI. Биспецифические антитела: механистический обзор конвейера. Nat Rev Drug Discov. 2019.

  • 263.

    Ohradanova-Repic A, Nogueira E, Hartl I, Gomes AC, Preto A, Steinhuber E, et al.Липосомы, функционализированные фрагментами Fab-антитела, для специфического нацеливания на антиген-положительные клетки. Наномедицина. 2018; 14: 123–30.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 264.

    Лу Р-М, Чанг И-Л, Чен М-С, Ву Х-К. Одноцепочечные наночастицы, конъюгированные с антителом против c-Met, для нацеленной на опухоль визуализации и доставки лекарств in vivo. Биоматериалы. 2011; 32: 3265–74.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 265.

    Июнь CH, Саделайн М. Терапия с химерными антигенными рецепторами. N Engl J Med. 2018; 379: 64–73.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 266.

    June CH, O’Connor RS, Kawalekar OU, Ghassemi S, Milone MC. CAR-Т-клеточная иммунотерапия рака человека. Наука. 2018; 359: 1361–5.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 267.

    Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, Lekakis LJ, Miklos DB, Jacobson CA, et al.Терапия Axicabtagene Ciloleucel CAR Т-клетками при резистентной крупноклеточной В-клеточной лимфоме. N Engl J Med. 2017; 377: 2531–44.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 268.

    Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, Waller EK, Borchmann P, McGuirk JP, et al. Tisagenlecleucel при рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной лимфоме у взрослых. N Engl J Med. 2019; 380: 45–56.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 269.

    Park JH, Rivière I, Gonen M, Wang X, Sénéchal B, Curran KJ, et al. Долгосрочное наблюдение за терапией CD19 CAR при остром лимфобластном лейкозе. N Engl J Med. 2018; 378: 449–59.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 270.

    Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, Rives S, Boyer M, Bittencourt H, et al. Tisagenlecleucel у детей и подростков с В-клеточной лимфобластной лейкемией. N Engl J Med. 2018; 378: 439–48.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 271.

    Brudno JN, Kochenderfer JN. Т-клеточная терапия химерного антигенного рецептора лимфомы. Нат Рев Клин Онкол. 2017; 15:31.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 272.

    Chen IC, Chiu YK, Yu CM, Lee CC, Tung CP, Tsou YL, et al. Высокопроизводительное открытие нейтрализующих антител к вирусу гриппа из библиотек синтетических антител, отображаемых на фаге.Научный доклад 2017; 7: 14455.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 273.

    Баррето К., Марутачалам Б.В., Хилл В., Хоган Д., Сазерленд А.Р., Кусалик А. и др. Идентификация и реконструкция комбинаций CDR антител на основе результатов отбора фагов с помощью секвенирования нового поколения. Nucleic Acids Res. 2019.

  • 274.

    Папалекси Э., Сатия Р. Секвенирование одноклеточной РНК для изучения гетерогенности иммунных клеток.Nat Rev Immunol. 2017; 18:35.

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 275.

    Георгиу Г., Ипполито Г.К., Босанг Дж., Буссе CE, Вардеманн Х., Quake SR. Перспектива и проблема высокопроизводительного секвенирования репертуара антител. Nat Biotechnol. 2014; 32: 158.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 276.

    Исследования и рынки.Отчет об индустрии моноклональных антител в мире и Китае, 2019–2025 гг. Global, Китай 2019, апрель. 180 с.

  • Дефект межпредсердной перегородки — обзор

    Определение и морфология

    Дефект межпредсердной перегородки (ДМПП) — это прямое сообщение между полостями предсердных камер, которое позволяет шунтировать кровь. В нормальном сердце настоящая межпредсердная перегородка находится внутри овальной ямки; большая часть оставшейся ткани, разделяющей камеры предсердий, состоит из вздутия стенки предсердия.

    Морфология различных типов межпредсердной коммуникации была известна с момента раннего описания Рокитански и составляет основу этой классификации (вставка 25-1; рис. 25-1). Дефекты овальной ямки известны как вторичные дефекты, несмотря на то, что овальная ямка является первичной перегородкой. Они могут выходить за истинные пределы овальной ямки при недостаточном вздутии стенки предсердия. Такое расширение может происходить кзади и ниже устья нижней полой вены (НПВ), выше устья верхней полой вены (ВПВ), ниже предсердно-желудочковых соединений или кзади от устья коронарного синуса.При заднебоковом распространении на стенку предсердия дефект будет распространяться в сторону входа правых легочных вен в левое предсердие. Поэтому нет ничего необычного в том, что большие вторичные дефекты выходят за пределы овальной ямки. Напротив, наиболее частая межпредсердная связь обнаруживается, когда так называемый лоскутный клапан овальной ямки не может срастаться с ободком, иногда позволяя шунтировать слева направо, но чаще приводя к открытому овальному отверстию зонда, что может разрешать шунтирование только справа налево, когда давление в правом предсердии выше, чем в левом.Хотя в большинстве случаев имеется единственный дефект, нет ничего необычного в обнаружении дополнительных окон; иногда возникают множественные мелкие фенестрации (рис. 25-2), часто связанные с аневризмой овальной ямки.

    Дефект верхнего венозного синуса возникает, когда имеется недостаточность складки стенки предсердия в окрестностях ВПВ. Он обнаруживается во рту ВПВ, который имеет биатриальное соединение, перекрывая край овальной ямки, чтобы произвести то, что фактически является экстракардиальной, но межпредсердной связью.Чаще всего вовлекаются легочные вены из части правого легкого, аномально соединяющиеся с ВПВ вблизи его соединения с предсердиями. Дефект, обнаруженный аналогичным образом во рту нижней полой вены, который имеет биатриальное соединение, известен как дефект нижнего венозного синуса. Он встречается гораздо реже, чем верхний тип, часто связан с шунтированием справа налево и цианозом и иногда трудно отличить от дефекта овальной ямки, который простирается назад и ниже до устья НПВ.Самый редкий тип — это дефект стенки между коронарным синусом и левым предсердием, вызывающий межпредсердное сообщение через устье коронарного синуса — так называемый дефект коронарного синуса. В своей крайней форме левый ВПВ соединяется с крышей левого предсердия, вся стенка коронарного синуса отсутствует, а устье коронарного синуса образует большое сообщение. Первичный дефект является частью дефекта атриовентрикулярной (АВ) перегородки с общим АВ-соединением и перекрывается сверху нижней границей овальной ямки и снизу верхними и нижними мостиковыми створками, образующими два АВ клапана.Первичные дефекты имеют трехстворчатый левый атриовентрикулярный клапан, который влияет на долгосрочный результат и обсуждается в главе 27.

    Большие межпредсердные коммуникации могут представлять собой слияние одного типа дефекта с другим. Когда РАС является первичным диагнозом, сопутствующие пороки развития возникают примерно в 30% случаев. К ним относятся стеноз легочного клапана, частичное аномальное соединение легочных вен, врожденный митральный стеноз, пролапс митрального клапана, дефект межжелудочковой перегородки, открытый артериальный проток и коарктация аорты.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *